Mundpflegemittel

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mundpflegemittel, insbesondere eine Zahnpasta oder Mundspülung.

Eine Zahnpasta, auch als Zahncreme bezeichnet, kann in Kombination mit einer Zahnbürste zur mechanischen Reinigung von Zähnen und Zahnfleisch verwendet werden, und ist eine weiche oder halbfeste Zusammensetzung zur oralen Anwendung. Ein Oralgel wird in gleicher Weise angewendet, hat jedoch eine gelförmige Zusammensetzung.

Ein Mundwasser, auch als Mundspülung bezeichnet, ist eine flüssige Formulierung, die unter anderem zur Prophylaxe von Karies und anderen Erkrankungen im Mundraum eingesetzt werden kann.

Schon allein wegen der weltweit immer kohlenhydratreicheren Ernährung gewinnt die Zahnpflege immer mehr an Bedeutung. So wird neben ästhetischen Aspekten zunehmend besonderer Wert auf die Vorsorge gelegt, wobei hier vor allem die Verminderung oder gar Vermeidung von Plaque, Karies, und/oder Halitosis (Mundgeruch) sowie ein gesundes Zahnfleisch im Mittelpunkt stehen.

Das Zahnfleisch zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass es die Zähne zervikal umgibt. Dabei umschließt das Zahnfleisch den Zahnhals, wodurch die Eintrittsstelle des Zahnes in den Kieferknochen der Mundhöhle abgedichtet wird. Das Zahnfleisch dient somit unter anderem dem Schutz und als Halterung des Zahnes.

Die verschiedenen Teile eines natürlichen Zahnes sind Zahnkrone, Zahnhals und Zahnwurzel, wobei diese aus mehreren Schichten aufgebaut sind. Von diesen Schichten sieht man normalerweise nur den außenliegenden Zahnschmelz (Enamelum), der das Dentin und weitere Schichten umschließt. Um beispielsweise Nahrung ohne Schaden an den Zähnen zerbeißen oder zermahlen zu können, ist der Zahnschmelz sehr hart. Er besteht zu etwa 97 Gew.-% aus Hydroxylapatit (HAP), welcher die Summenformel CasCPC MOH) aufweist. Das Dentin gilt auch als Zahnhartsubstanz und besteht zu etwa zwei Dritteln ebenfalls aus Hydroxylapatit. Dentin enthält neben Hydroxylapatit aber auch noch Proteine (z.B. Kollagen) und Wasser und ist aus diesem Grund weicher als der Zahnschmelz.

Zahnerkrankungen wie Karies können auf der Bildung von bakteriellen Mikrofilmen basieren und/oder auf bakteriellen Entzündungen beruhen. Obwohl durch Vorsorge eigentlich häufig vermeidbar, bleibt Karies eine der häufigsten chronischen Erkrankungen bei Kindern und Erwachsenen und es besteht weltweit ein großer Bedarf an Produkten zur Prävention und Heilung von an Karies befallenen Zähnen.

Es ist dokumentiert, dass der Speichel aufgrund seiner Übersättigung an Ca ²⁺ - und P0 ₄ ³ -lonen in bioverfügbarer Form einen remineralisierenden Effekt hat. Allerdings ist der durch den Speichel bewirkte remineralisierende Effekt nicht nur langsam, sondern augenscheinlich auch unzureichend, Personen vor Karies zu schützen und/oder bereits bestehende Zahnläsionen ohne Zugabe von Mineralisationsverstärkenden Zusätzen zu remineralisieren.

Karies gilt als eine von mehreren Einflüssen abhängige Erkrankung insbesondere von Zahnschmelz und Dentin unter Beteiligung von Mikroorganismen. So kann sich in einem ersten Schritt auf der Zahnoberfläche ein Niederschlag, auch Pellicle genannt, unter anderem aus Speicheleiweiß bilden. Je rauer die Zahnoberfläche ist, desto einfacher kann sich der Niederschlag darauf bilden bzw. daran haften. Aus diesem Pellicle wird dann nach einiger Zeit ein die Zahnoberfläche bedeckender, wenige Mikrometer dicker Film gebildet. Auf diesem Film können sich dann Bakterien weiter vermehren und ausbreiten, wobei dieser Film als Biofilm betrachtet werden kann. Weiterhin können die genannten Bakterien aus in der heutigen Nahrung häufig enthaltenen niedermolekularen Kohlenhydraten organische Säuren, wie beispielweise Glucon- und Milchsäure, produzieren. Sowohl diese durch Bakterien hergestellten organischen Säuren als auch die über die Nahrung zugeführten Säuren, wie beispielsweise Fruchtsäuren, können eine Erosion der Zahnhartsubstanz bewirken. Hierbei werden unter anderem Calciumphosphate aus dem Zahnschmelz gelöst. Wird dieser Prozess nicht aufgehalten oder bevorzugt sogar umgekehrt, kann es nach einiger Zeit zu einer Demineralisierung des Zahnschmelzes und gegebenenfalls auch des Dentins kommen. Ein so entstandener Defekt an der Zahnhartsubstanz wird als kariöse Läsion bezeichnet, wobei man beispielsweise kariöse Läsionen an der Dentinschicht an einer Gelb- bis Braunfärbung der entsprechenden Stelle des Zahnes erkennen kann. Während also kariöse Läsionen am Zahnschmelz allein häufig noch durch erneutes Mineralisieren des Zahnschmelzes vermindert oder beseitigt werden können, wird bei kariösen Läsionen, die neben dem Zahnschmelz auch noch weitere Schichten betreffen, in der Regel der beschädigte Teil des Zahns entfernt und das entstandene Loch (Kariesläsion) mit einem Füllmaterial verschlossen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Kariesbildung durch das Zusammenwirken folgender Faktoren begünstigt werden kann:

- spezielle am Pellicle haltende Bakterien geringe Zahnqualität bzw. Mineralqualität des Zahnes Plaque

- niedermolekulare Kohlenhydrate enthaltende Nahrung

- Zeit.

Eine Möglichkeit zur Kariesprophylaxe könnte dementsprechend in der Zufuhr von Calciumphosphatverbindungen, insbesondere von Hydroxylapatit liegen. Darüber hinaus gibt es verschiedene Ansätze, die alle darauf abzielen, Karies zu verhindern, um vorstehend genannte Behandlungen zu vermeiden. Als aktueller Standard kann die Kariesprophylaxe mit fluoridhaltigen Zahnpflegeprodukten angesehen werden. J. M. ten Cate: “Contemporary perspective on the use of fluoride products in caries prevention", British Dental Journal, 23. Februar 2013, vol. 214, no. 4, S. 161-167, beschreibt in einer Übersichtsarbeit den Gebrauch und die Wirkungsweise von fluoridhaltigen Zahnpflegeprodukten wie Zahnpasta und Mundwasser. Es wird insbesondere darauf hingewiesen, dass bei diesen fluoridhaltigen Zahnpflegeprodukten die Verminderung von Karies durch ihren regelmäßigen Gebrauch erreicht wird. Als Modellvorstellung wird hierbei angenommen, dass Fluorid die natürliche Mineralisation aus dem Speichel beschleunigt.

Als Fluoridquellen in den genannten Zahnpflegeprodukten eignen sich verschiedene Fluoridverbindungen, wie beispielsweise Natriumfluorid, Zinnfluorid, Aminfluoride und Natriummonofluorphosphat). J. M. ten Cate: “The Need for Antibacterial Approaches to Improve Caries Control", Adv Dent Res 21 :8-12, August 2009, S. 8-12, beschäftigt sich damit, dass eine Fluoridbereitstellung allein möglicherweise nicht genügt, um eine ausreichende Kariesprävention zu erzielen, da wie oben erwähnt bei der Kariesbildung auch Bakterien eine entscheidende Rolle spielen. Das Fluoridion selbst zeigt jedoch keine ausgeprägte antimikrobielle Wirkung gegen Bakterien, die Karies verursachen können. Aus diesem Grund werden Zusammensetzungen zur Kariesprophylaxe in Betracht gezogen, die neben Fluorid auch eine oder mehrere antimikrobielle Substanz(en) enthalten sollen. Ein Beispiel hierfür ist das Chlorhexidin (CFIX), dessen antimikrobielle Wirkung in der Mundhöhle in vielen Studien untersucht wurde.

Die Verwendung von Fluoriden in Zahnpflegeprodukten wird jedoch auch kontrovers diskutiert, da negative Nebeneffekte befürchtet werden. Als einer hiervon wird die sogenannte Dentalfluorose genannt, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr während der Zahnbildung entsteht. Akute toxische Effekte sind u.a. Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Weitere Beispiele sind die Knochenfluorose, welche sich durch Verdickung der äußeren Knochenschicht und dem damit einhergehenden Verlust an Elastizität und Belastbarkeit der Knochen zeigt, und die Schmelzfluorose, welche am Auftreten von weißlichen Schmelzflecken auf der Zahnoberfläche erkennbar ist. Zudem wird berichtet, dass durch das Verschlucken von hochdosierten Zahnpflegeprodukten gerade bei Kindern eine akute Fluoridvergiftung ausgelöst werden kann, die gelegentlich sogar tödlich enden kann (Bashash, M. et al. Prenatal fluoride exposure and cognitive outcomes in children at 4 and 6-12 years of age in Mexico. Environ. Health Perspect. 125, 097017 (2017)). Weiterhin wird berichtet, dass die WFIO nicht in der Lage ist, einen Wert für einen täglichen Fluoridbedarf festzulegen, da Fluorid kein essentielles Spurenelement ist und es somit keine diagnostischen Parameter und keinen Beweis für die Existenz klinischer Symptome eines “Fluoridmangels" gibt.

Auch der Einsatz von einer antimikrobiellen Substanz wie Chlorhexidin ist in der Zahnpflege, insbesondere der Kariesprophylaxe, umstritten. Es wurde berichtet, dass ein relevanter Effekt für die Kariesprophylaxe nicht immer reproduzierbar ist und nur in einem Teil der untersuchten Fälle auftritt. Weiterhin ist der antimikrobielle Effekt des Chlorhexidins nicht auf die bei Kariesbildung mitwirkenden Bakterien im Mundraum beschränkt, sondern schließt auch nützliche Bakterien mit ein. Darüber hinaus führt eine Langzeitbehandlung mit chlorhexidinhaltigen Produkten zu unerwünschten Nebeneffekten, wie Zahnverfärbung und Geschmacksstörungen.

Biomimetisch wirkende Zahn- und Mundspüllösungen mit künstlichem Zahnschmelz können z.B. Zink-Carbonat-Hydroxylapatit enthalten. Dieser Zink-Carbonat- Hydroxylapatit wird kommerziell auch als Microrepair bezeichnet. Zink-Carbonat- Hydroxylapatit basierende Produkte können die initiale bakterielle Kolonisation auf der Zahnschmelzoberfläche reduzieren, ohne dabei antimikrobielle Eigenschaften zu haben, welche das ökologische Gleichgewicht des Mundraums stören können. Überdies sollen diese Produkte unter anderem zur Remineralisierung und der Reparatur mikrofeiner Defekte im Zahnschmelz sowie der Ausbildung einer Schutzschicht dienen.

Aufgrund der obenstehenden Einschränkungen sowohl bei dem homöostatischen Mechanismus durch den Speichel wie auch bei den auf Fluoridzugabe basierenden Ansätzen bei der Kariesvorbeugung und Mineralisation gibt es einen Bedarf an alternativen Strategien, die der Effizienz der Fluoridzugabe bei der Mineralisation mindestens gleichwertig sind, ohne jedoch die entsprechenden unerwünschten Nebeneffekte zu zeigen.

Weiterhin gibt es biometrische Zahnpflegeprodukte, die auf der Verwendung von Hydroxylapatit basieren. So beschreiben beispielsweise die DE 102002001 823 A1, WO 2018/024649 A1 , DE 102017009626 A1 und DE 102018 102365 Oralpflegezusammensetzungen, welche synthetischen Hydroxylapatit enthalten, wobei Hydroxylapatit, wie obenstehend angedeutet, ein bioaktives und -kompatibles Material mit einer ähnlichen chemischen Zusammensetzung wie der Apatit des menschlichen Zahnschmelzes ist.

Auch Methylxanthine, insbesondere Coffein, Theobromin und Theophyllin, werden aufgrund ihrer stimulierenden Wirkung in vielen Bereichen der Kosmetik und Körperhygiene eingesetzt.

Die DE 29806937 U1 beschreibt eine Zahncreme, der eine oder mehrere anregende Substanzen zugefügt sind, die beispielsweise Coffein oder Nicotin sein können.

Die DE 201 19966 U1 beschreibt ebenfalls eine mit belebenden Stoffen angereicherte Zahnpasta, wobei Coffein und/oder Teein oder andere stimulierende Stoffe in der Zahnpastenrezeptur enthalten sind.

Eine coffeinhaltige Zahncreme ist auch aus der JP 2010/275261 A1 bekannt.

Auch aus der Veröffentlichung „Neurophysiological effect of flavor and caffeine added to toothpaste“, Sangyo Eiseigaku Zasshi, Vol. 52, Issue 4, Pages 172-181, 2010:1478424 CAN156:675063 ist es bekannt, Zahnpasta zur Reduzierung von Müdigkeit unter anderem mit Coffein anzureichern.

Aus der WO 2021/013283 A1 sind Zusammensetzungen für Mundhygienemittel, insbesondere Zahnpasten, bekannt, die Coffein und lysinhaltige Bitterblocker enthalten. Da Mundhygienemittel in der Regel nicht geschluckt, sondern ausgespuckt werden, muss das Coffein, damit es wirksam ist, in einer ausreichend hohen Konzentration vorliegen. Die Bitterblocker dienen dazu, auch bei diesen sehr hohen Coffeinkonzentrationen noch ein angenehmes Geschmackserlebnis zu erzielen.

Schließlich wird auch von Johnson & Johnson eine coffeinhaltige Mundspülung unter der Bezeichnung „LISTERINE GREEN TEA“ angeboten.

Die Verweildauer von Zahnpasta bzw. Mundspülung/Mundwasser im Mundraum beschränkt sich jedoch auf ca. 30 Sekunden bis maximal 3 Minuten, so dass während der Dauer der Zahnpflege nur wenig Coffein mit dem Zahnfleisch interagieren kann. Anschließend werden diese in der Regel ausgespuckt und in der Regel auch mit Wasser ausgespült. Dies führt dazu, dass die effektive Konzentration an Coffein in der Mundhöhle sehr schnell abnimmt. Derartige Mundhygienemittel dienen der Pflege, der Befeuchtung und dem Abtöten von Bakterien, haben jedoch keine langfristige positive Wirkung auf die Zellen des Zahnfleisches.

Coffein hat einen positiven Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System. In der Studie Spyridopoulos et al. (2008), Arterioscler Thromb Vase Biol, 28, 1967-1974, wurde gezeigt, dass bei Menschen nach dem Genuss von vier Tassen Kaffee eine Coffeinkonzentration von 20-50 Mikromol/Liter im Blutserum erreicht wird, was einer Gesamtmenge von 15-35 Milligramm entspricht.

Coffein in diesen physiologischen Konzentrationen führte zu Funktionsverbesserungen der Zellen der innersten Schicht der Blutgefäßwand, den Endothelzellen, und ihrer Vorläufer. Interessanterweise waren diese Phänomene abhängig von intakten Mitochondrien, was diesen Zellorganellen eine zentrale Rolle bei der Funktionsverbesserung der Endothelzellen durch Coffein zuweist.

Mitochondrien stellen die für den Körper benötigte Energie in Form des Moleküls Adenosintriphosphat (ATP) bereit. Die dafür benötigten Substrate, so genannte Reduktionsäquivalente (NADFTFT und FADFI2) entstammen z.B. dem Zitratzyklus und der Fettsäureoxidation, Prozessen, die auch in den Mitochondrien ablaufen.

Die Reduktionsäquivalente werden in die Atmungskette eingeschleust, wo sie genutzt werden, um Sauerstoff zu Wasser zu reduzieren. Als Nebenprodukt der Atmungskette entstehen fortwährend Sauerstoffradikale, die Makromoleküle wie Proteine, Lipide und die in den Mitochondrien vorhandene DNA schädigen und letztlich die Funktionsweise der Mitochondrien schädigen können.

Die Produktion von Sauerstoffradikalen steigt mit fortschreitendem Alter an und ist auch bei kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes mellitus Typ 2 erhöht, was den Funktionsverlust der Mitochondrien sowohl im Alter als auch bei den genannten Krankheitsbildern erklärt.

Neuere Untersuchungen geben Hinweise auf den molekularen Mechanismus von Coffein auf Mitochondrien. Nach neueren Untersuchungen wirkt Coffein verstärkend auf den Import von p27 (CDKNIB, „Cyclin Dependent Kinase Inhibitor IB”) in Mitochondrien. Dies ging mit einer Funktionsverbesserung von verschiedenen Zelltypen des Herzens einher. So wurden Herzmuskelzellen vor Zelltod, wie er z.B. beim Herzinfarkt auftritt, geschützt. Des Weiteren konnten Bindegewebszellen des Herzens, kardiale Fibroblasten, besser in Myofibroblasten differenzieren. Myofibroblasten kompensieren durch die Bildung von Narbengewerbe abgestorbene Herzmuskelzellen. Weiterhin zeigten Endothelzellen eine verstärkte Migrationsfähigkeit, diese ist essentiell für die Heilung von Gefäßschäden. In Mäusen konnte durch Gabe von Coffein in Abhängigkeit von p27 die Funktionalität der Mitochondrien aus alten Tieren wieder auf das Niveau von jüngeren Tieren gebracht werden. Letztendlich verringerte die Gabe von Coffein im Trinkwasser von Mäusen die Schädigungen nach einem experimentellen Herzinfarkt, die zuvor mittels spezieller Diäten auf den physiologischen Stand eines Typ-2-Diabetikers gebracht wurden. Diese Studien unterstützen die Erkenntnisse aus epidemiologischen Studien, nach denen moderater Coffeinkonsum einen positiven Effekt auf das Herz- Kreislaufsystem hat.

Schon seit längerem ist darüber hinaus die Erhöhung der analgetischen Wirkstärke von Acetylsalicylsäure oder Paracetamol durch Coffein bekannt.

Weitere Anwendungen von Coffein sind, neben der Steigerung von Aufmerksamkeit bzw. der Beseitigung von Ermüdungserscheinungen, Kreislauf- und Atmungsstimulation, Vorbeugung der bronchopulmonalen Dysplasie sowie weitere Wirkungen auf Haut und Haare.

Es sind auch coffeinhaltige Mundpflegemittel bekannt, wobei bei diesen Mundpflegemitteln auf die obigen Wirkungen des Coffeins abgestellt wird.

Die DE 29806937 U1 beschreibt eine Zahncreme, der eine oder mehrere anregende Substanzen zugefügt sind, die beispielsweise Coffein oder Nicotin sein können.

Die DE 201 19966 U1 beschreibt ebenfalls eine mit belebenden Stoffen angereicherte Zahnpasta, wobei Coffein und/oder Teein oder andere stimulierende Stoffe in der Pastenrezeptur enthalten sind.

Eine coffeinhaltige Zahncreme ist auch aus der JP 2010/275261 A1 bekannt.

Auch aus der Veröffentlichung „Neurphysiological effect of flavor and caffeine added to toothpaste“, Sangyo Eiseigaku Zasshi, Vol. 52, Issue 4, Pages 172-181, 2010:1478424 CAN156:675063 ist es bekannt, Zahnpasta zur Reduzierung von Müdigkeit unter anderem mit Coffein anzureichern.

Aus der WO 2021/013283 A1 sind Zusammensetzungen für Mundhygienemittel, insbesondere Zahnpasten, bekannt, die Coffein und lysinhaltige Bitterblocker enthalten. Da Mundhygienemittel in der Regel nicht geschluckt, sondern ausgespuckt und mit Wasser ausgespült werden, muss das Coffein, damit es wirksam sein kann, in einer ausreichend hohen Konzentration vorliegen. Die Bitterblocker dienen dazu, auch bei hohen Coffeinkonzentrationen noch ein angenehmes Geschmackserlebnis zu erzielen.

Von Johnson & Johnson wird eine grünteeextrakthaltige Mundspülung unter der Bezeichnung „LISTERINE GREEN TEA“ angeboten.

Ebenso wird von dem Hersteller Splat Global unter der Bezeichnung „Energy Mint Whitening Coffee Out Toothpaste“ eine Zahncreme angeboten, die unter anderem Coffein sowie Tricalciumphosphat und Calciumpyrophosphat als Putzkörper enthält.

Von dem Hersteller Carbon & Clay wird unter der Bezeichnung „Magical Mint CBD Hemp Oil + Silver Toothpaste“ eine Zahncreme angeboten, die unter anderem Theobrom in enthält.

Der Hersteller Dr. Kaschny Healthcare bietet unter der Bezeichnung „Mouthwash with Coffeine“ ein Mundspülmittel an, das unter anderem Coffein enthält.

Aus der JP 2010-275261 A ist eine Zahncreme, die Xanthinderivate, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theophyllin, Theobromin und deren Salzen, Wasser, Glycerin und ein Bindemittel enthält. Diese Zahncreme kann auch Putzkörper enthalten.

Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an einem Mundpflegemittel zur Behandlung oder Prävention diverser die Zähne betreffender Erkrankungen.

Zahnpasta gemäß dem Stand der Technik enthält Abrasivstoffe, auch als Putzkörper oder Schleifstoffe bezeichnet, die während des Zahnreinigungsvorgangs meist zusammen mit der Zahnbürste Plaque und schädliche Bakterien von der Zahnoberfläche entfernen und ebenfalls für eine Aufhellung (Whitening-Effekt) sorgen können. Abrasivstoffe bzw. Putzkörper sind in Zahnpasten in einer Menge von bis zu 15 Gew.%, oder darüber hinaus bezogen auf das Gesamtgewicht der Zahnpasta enthalten. Beispiele für Abrasivstoffe sind Schlämmkreide, Marmorpulver und/oder Silikatverbindungen wie Silica. Weltweit am häufigsten werden Polykieselsäuren (Hydrated Silica / Silica) und Calciumcarbonat verwendet. Nachteilig ist, dass mit Ausnahme von Calciumphosphatverbindungen (z.B. Hydroxylapatit) - alle Putzkörpertypen körperfremd sind und nicht dem natürlichen Zahnmineral (Hydroxylapatit) entsprechen. So kann beispielsweise bei Putzkörpern mit einer hohen relativen Härte die Zahnhartsubstanz irreparabel geschädigt werden. Hat der Putzkörper eine zu geringe Härte, kann die Reinigungsleistung der Zahnpastagesamtformulierung zu gering sein, um Plaque während des Zähneputzens wirksam zu entfernen (erhöhtes Karies- und Parodontitisrisiko).

Weiterhin soll bei der Verwendung des Produkts das ökologische Gleichgewicht im Oralbereich nicht signifikant gestört und/oder eine Zahnverfärbung oder Geschmacksstörung riskiert werden.

Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines Mundpflegemittels, insbesondere einer Zahnpasta oder eines Mundwassers, mit einem oder mehreren biomimetischen bzw. bioinspirierten Wirkstoff(en), insbesondere zur Prophylaxe von Karies, das die oben beschriebenen Nachteile des Standes der Technik vermeidet. Insbesondere soll ein Mundpflegemittel, insbesondere eine Zahnpasta oder ein Mundwasser, bereitgestellt werden, welches bereits vorhandene, kleinere Kariesläsionen mineralisiert und/oder mikrofeine Defekte im Zahnschmelz repariert. Des Weiteren soll eine Schutzschicht auf dem Zahn aufgebracht und/oder offene Dentintubuli verschlossen werden. Hierzu sollen die oben genannten Effekte erreicht werden, wobei die Nachteile, welche mit der Verwendung von Fluorid einhergehen können, vermieden werden sollen. Des Weiteren soll die Adhäsion von Bakterien auf dem Zahnschmelz vorteilhaft vermindert werden, ohne das ökogische Gleichgewicht im Mundraum signifikant zu stören und/oder eine Zahnverfärbung oder Geschmacksstörung zu riskieren. Das Mundpflegemittel soll zudem keine schleimhautreizende Wirkung haben.

Diese Aufgaben werden bei einem Mundpflegemittel gemäß dem Oberbegriff dadurch gelöst, dass das Mundpflegemittel ein Methylxanthin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theobromin und Theophyllin und eine Calciumphosphatverbindung, vorzugsweise in partikulärer Form, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monocalciumphosphat-Monohydrat (MCPM), Monocalciumphosphat-Anhydrat (MCPA), Octacalciumphosphat (OCP), amorphem Calciumphosphat (ACP), Calcium-defizitärem Hydroxylapatit (CDHA), Hydroxylapatit (HA oder HAP) und Tetracalciumphosphat (TTCP), besonders bevorzugt Hydroxylapatit, enthält.

Es hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit den genannten Calciumphosphatverbindungen, welche remineralisierend wirken und nicht etwa hauptsächlich zur Verwendung als Putzkörper bestimmt sind, einen synergistischen Effekt mit sich bringen. Durch die Zugabe von Methylxanthinen, von denen bevorzugt Coffein eingesetzt wird, wird die Bindung der genannten Calciumphosphatverbindungen an die Zähne und/oder das Zahnfleisch signifikant gesteigert. Umgekehrt binden die genannten Calciumphosphatverbindungen auch Methylxanthine an die Zähne und/oder das Zahnfleisch, wodurch ein Depoteffekt erzielt wird. Im vorliegenden Fall wird das Methylxanthin also nicht wegen seiner anregenden Wirkung, sondern wegen dieses synergistischen Effekts dem Mundpflegemittel sowie seiner zahnfleischregenerierenden Wirkung zugesetzt.

Die Calciumphosphatverbindung kann in unterschiedlichen Kristallformen vorliegen, auch in Form von Mischungen dieser Kristallformen, wobei eher runde Kristallformen gegenüber eher spitzen Kristallformen (beispielsweise nadelförmigen Kristallen) bevorzugt werden. Ebenso können sie unterschiedliche Kristall- und Aggregatsgrößen aufweisen, auch in gemischter Form und unterschiedliche Kr i sta Min itäten aufweisen, ebenfalls auch in gemischter Form.

Andere Calciumphosphatverbindungen, die als Putzkörper eingesetzt werden, insbesondere Calciumpyrophosphat, Calciumdiphosphat sowie Tricalciumphosphat (a-TCP, ß-TCP) haben sich hingegen überraschenderweise in Kombination mit einem Methylxanthin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein,

Theobromin und Theophyllin als signifikant weniger wirksam in Remineralisation, Reduktion der Biofilmbildung und Reduktion von schmerzempfindlichen Zähnen sowie Zahnfleischregeneration erwiesen, so dass das vorliegende Mundpflegemittel frei ist von den vorgenannten Verbindungen. Das subjektive Anwendungsempfinden hinsichtlich der Reduktion von schmerzempfindlichen Zähnen und Zahnfleischregeneration bei methylxanthinhaltigem Mundpflegemitteln mit remineralisierenden Calciumphosphatverbindungen hat sich in einer Anwendungsstudie mit 50 Teilnehmern als signifikant besser erwiesen als dasjenige von methylxanthinhaltigen Mundpflegemitteln mit Calciumphosphatverbindungen, die als Putzkörper eingesetzt werden.

Flydroxylapatit (CasCPC MOFI)) ist auch als Hydroxyapatit bekannt. Es ist ein Mineral aus der Mineralklasse der Phosphate, welches in einem hexagonalen Kristallsystem kristallisiert. Zudem ist Hydroxylapatit ein Mitglied der Apatitgruppe und bildet mit Chlorapatit und Fluorapatit eine lückenlose Mischreihe.

Ein erfindungsgemäß geeigneter CasCPC MOFI) wird beispielsweise in der DE 10 2016 114 189.5 beschrieben. Der erfindungsgemäß verwendete CasCPC MOFI) wird vorzugsweise synthetisch hergestellt. Das bedeutet, dass der erfindungsgemäß verendete CasCPC MOFI) vorzugsweise nicht durch Ausbrennen der organischen Bestandteile aus tierischem Material wie beispielsweise Knochen gewonnen wird.

Die erfindungsgemäß verwendeten Calciumphosphatverbindungen können sowohl in reiner Form vorliegen als auch in Form von substituierten Verbindungen sowie als Mischungen hiervon. Eine reine Form liegt erfindungsgemäß dann vor, wenn die in der jeweiligen Calciumphosphatverbindung enthaltenden Ionen jeweils weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5 %, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1 % durch ein oder mehrere andere Ionen substituiert sind. Beispielsweise sind in reinem Flydroxylapatit die Ca ²⁺ -lonen durch beispielsweise Mg ²⁺ oder Zn ²⁺ zu weniger als 1 %, bevorzugt weniger als 0,5 %, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1 % substituiert.

Weiterhin bevorzugt enthalten die Calciumphosphatverbindungen bevorzugt keine Dotierung, wie beispielsweise eine Zink-Carbonat-Dotierung. Es können aber auch dotierte Calciumphosphatverbindungen eingesetzt werden.

Der X _ö o-Wert der volumen-basierten Partikelgrößenverteilung der Calciumphosphatverbindungen beträgt 1,0 nm bis 100,0 pm, bevorzugt 10 nm bis 10,0 pm, mehr bevorzugt 50 nm bis 1 pm, besonders bevorzugt 100 nm bis 5500 nm, wobei derX5o-Wert der volumen-basierten Partikelgrößenverteilung mittels Laserbeugung gemessen wird.

Hierzu wird eine Probe der Calciumphosphatverbindungen erst in einem Ultraschall- Homogenisator mit einer Energieleistung von 96 W für 9 Minuten und danach noch für 3 Minuten in einem Gerät zur Probenvorbereitung beschallt. Die darauffolgende Partikelgrößenverteilungsmessung (Laserbeugung) wird in einem Partikelgrößen bestimmungsinstrument bei einer Temperatur von 25°C ± 0,3°C durchgeführt und die entsprechenden Werte gemäß der Mie-Theorie berechnet. Bei den verwendeten Messinstrumenten handelt es sich ausschließlich um kommerziell erhältliche Geräte.

In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Calciumphosphatverbindung Cas(P0 ₄ ) ₃ (0H) und weist ein hexagonales Kristallgitter auf, bei dem die Länge der a-Achse 0,930 bis 0,950 nm, bevorzugt 0,933 bis 0,948 nm, besonders bevorzugt 0,936 bis 0,945 nm und die Länge der c-Achse 0,680 bis 0,700 nm, bevorzugt 0,682 bis 0,696 nm, besonders bevorzugt 0,685 bis 0,692 nm beträgt. Die Längen der a-Achse und der c-Achse werden durch eine Rietveld- Auswertung der entsprechenden Röntgenpulverdiffraktogramme bestimmt. Die Röntgenpulverdiffraktogramme selbst werden mittels einer Messung mit einem herkömmlichen Pulverdiffraktometer bei den routinemäßigen Einstellungen erhalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die mindestens eine Calciumphosphatverbindung in aggregierter Form vor. Unter einer Aggregation wird in diesem Fall eine Zusammenlagerung von Molekülen oder Partikeln zu einem größeren Verband, dem Aggregat, verstanden. Diese Zusammenlagerung oder Aggregat wird durch verschiedene Kräfte und/oder Bindungsarten, wie ionische Bindung, Van-der-Waals-Kräfte, zwischenmolekulare Kräfte oder andere chemische Bindungsarten hervorgerufen und zusammengehalten. Der Grad an Aggregation und auch die Größe des Aggregats können mithilfe der Rasterelektronenmikroskopie bestimmt werden.

Es hat sich im Rahmen der Erfindung als vorteilhaft erwiesen, dass das Mundpflegemittel mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend antibakterielle Substanzen, befeuchtende bzw. pflegende Substanzen, desensibilisierende Substanzen und Putzkörper enthält.

Weiterhin hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit antibakteriellen Substanzen, insbesondere Zinnsalzen, Chlorhexidin, Cetylpyridiniumchlorid, Triclosan, o-cymen-5-ol, Enzymen, Proteinen und Zitrusextrakt, einen synergistischen Effekt aufweisen.

Ebenfalls hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit befeuchtenden bzw. pflegenden Substanzen, insbesondere Hyaluron, Hyaluronsalzen, Allantoin, Panthenol, Naturextrakten (z.B. Ectoin) und Aminosäuren (z.B. Arginin), einen synergistischen Effekt mit sich bringen. Weiterhin hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit desensibilisierenden Substanzen, insbesondere Strontiumsalzen, einen synergistischen Effekt mit sich bringen.

Gleichfalls hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit Putzkörpern, insbesondere Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, einen synergistischen Effekt mit sich bringen.

Außerdem hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit weichen Putzkörpern zur Plaqueentfernung, insbesondere Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, einen synergistischen Effekt zeigen.

Die vorgenannten Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen können jeweils einzeln mit einem oder mehreren Methylxanthinen kombiniert werden oder aber mehrere der obengenannten Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen mit einem oder mehreren Methylxanthinen.

Weiterhin hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend herausgestellt, dass durch das erfindungsgemäße Mundpflegemittel eine signifikante Aktivierung des Zellstoffwechsels und somit eine wirksame Behandlung und/oder Prävention von Parodontitis/Gingivitis sowie von Zahnfleischrückgang möglich ist.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel ist zur täglichen Anwendung mit einer bis zwei Anwendungen pro Tag vorgesehen.

Insofern es als Oralgel vorliegt, muss es nicht ausgespuckt werden, sondern kann auch über einen längeren Zeitraum von mehr als 3 Minuten, vorzugsweise zwischen 5 Minuten und 12 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 10 Minuten und 1 Stunden absorbiert werden. Aufgrund der gelförmigen Zusammensetzung wird das Anhaften des Methylxanthins direkt an dem Zahnfleisch bzw. dem Zahnfleischsaum unterstützt, so dass das Methylxanthin über einen längeren Zeitraum in direktem Kontakt hiermit steht, wodurch eine hohe Absorptionsrate erreicht wird. Hierbei wird das Methylxanthin je nach Anwendergruppe unterschiedlich dosiert. Es soll eine Tagesdosis von 0,3 mg Methylxanthin/kg Körpergewicht (EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, 2015, Scientific opinion on the safety of caffeine, EFSA Journal 2015; 13 (5); 4102, 120 pp. Doi:10.2903/j.efsa.2015.4102) nicht überschritten werden, die sowohl über eine einmalige Anwendung als auch über mehrere Anwendungen im Laufe eines Tages (wobei 1 bis 3 Anwendungen pro Tag bevorzugt werden) aufgenommen werden kann.

Bevorzugt enthält das Mundpflegemittel Methylxanthin in einer Menge von 0,00001 bis 4,0 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,0001 bis 1,0 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt von 0,0005 bis 0,001 , insbesondere 0,005 Gewichtsprozent enthält, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels.

Als Tenside können anionische, nicht-ionische, kationische und zwitterionische Tenside in Frage kommen, wobei oft nichtionische Tenside wegen ihrer nachteiligen Einflüsse auf die antibakterielle Verbindung vermieden werden; ebenso werden kationische und zwitterionische Tenside oft vermieden, da sie die Zähne fleckig oder dunkel machen. Demzufolge werden anionische Tenside als reinigende Komponente in dem Mundpflegemittel verwendet, wobei Natriumlaurylsulfat und andere höhere Alkylsulfate mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest häufig verwendet werden, wenngleich auch andere bekannte sulfatierte und sulfonierte Tenside teilweise oder vollständig als solche eingesetzt werden können.

Vorzugsweise enthält das Mundpflegemittel mindestens ein Tensid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tauraten, Glycinaten, Sarcosinaten und quartären Ammoniumverbindungen, bevorzugt Natriummethylcocoyltaurat, Natriumcocoylglycinat, Natrium lauroylsarcosinat, Benzalkoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid.

Da Natrium laurylsulfat aber auch schleimhautreizend ist, kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel auch frei von Natriumlaurylsulfat sein und stattdessen andere Tenside enthalten, die eine geringere Schleimhautreizung als Natrium laurylsulfat mit sich bringen, wie Taurate, bevorzugt

Natriummethylcocoyltaurat, Glycinate, bevorzugt Natriumcocoylglycinat, Sarcosinate, bevorzugt Natriumlauroylsarcosinat oder quartäre Ammoniumverbindungen, bevorzugt Benzalkoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid enthalten. Die Angabe der jeweiligen Tenside umfasst auch alle Varianten derselben (unterschiedliche Alkylketten, Verzweigungen in den Alkylketten, Gegenionen, etc.). Tenside sind für eine Zahnpasta wichtig, da sie dazu beitragen die Wirkstoffe im Mundraum während des Zähneputzens zu verteilen. Auch für die Verbraucher-Convenience sind Tenside wichtig.

Natrium laurylsulfat-freie Mundpflegemittel können z.B. für Personen mit empfindlichem oder gereiztem Zahnfleisch wichtig sein (Kinder, Parodontitis- Patienten, Personen mit Xerostomie/Hyposalivation). Zur Bekämpfung von Plaque sind Natriumlaurylsulfat und Silica die potentesten Wirkstoffe in kosmetischen Mundpflegepräparaten. In der hier vorliegenden Erfindung konnten erstmals die Nachteile dieser beiden Wirkstoffe (Natriumlaurylsulfat: schleimhautreizend; Silica: potenziell zahnschädigend, nicht remineralisierend) überwunden werden; d.h. eine für Schleimhaut und Zahn gleichermaßen schonende, aber effektive Reinigung bei gleichzeitiger effektiver remineralisierender, antibakterieller und vor Karies schützender Wirkung.

Insbesondere konnte unerwartet festgestellt werden, dass das erfindungsgemäße Mundpflegemittel vorteilhaft kleinere Kariesläsionen mineralisiert und/oder mikrofeine Defekte im Zahnschmelz repariert, insbesondere auch bei Patienten mit Mundtrockenheit/Speichelarmut. Des Weiteren kann durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Schutzschicht auf dem Zahn aufgebracht werden und weiterhin konnte festgestellt werden, dass der Zahnschmelz nach der Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine vorteilhafte Löslichkeit und Beständigkeit gegenüber Säure aufweist. Zudem kann bei der vorliegenden Zusammensetzung auf antimikrobielle Substanzen (wie z.B. Chlorhexidin) als Hilfsstoffe verzichtet werden. So kann eine ausgezeichnete Kariesprophylaxe gewährleistet werden, ohne beispielsweise das bakterielle Gleichgewicht im Mundraum zu stören/zerstören und ohne unangenehme Nebeneffekte zu riskieren. Insbesondere konnte unerwartet festgestellt werden, dass das erfindungsgemäße Mundpflegemittel Karies vorbeugt und auch Läsionen bis in tiefere Schichten des Zahnes, insbesondere des Zahnschmelzes, mineralisiert werden können. Des Weiteren kann durch das erfindungsgemäße Mundpflegemittel eine Schutzschicht auf dem Zahn und über freigelegtes Dentin aufgebracht und insbesondere offene Dentintubuli verschlossen werden. Weiterhin wurde gefunden, dass der Zahnschmelz nach der Anwendung eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist. Zudem kann bei dem vorliegenden Mundpflegemittel auf eine Fluoridanwendung vollständig verzichtet werden; das vorliegende Mundmittel ist frei von Fluoriden. So können die vorstehend positiven Aspekte gewährleistet werden, ohne beispielsweise das bakterielle Gleichgewicht im Mundraum zu stören/zerstören und ohne unerwünschte Nebeneffekte, welche beispielsweise bei Verwendung von fluoridhaltigen Oralpflegeprodukten auftreten können, zu riskieren. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mundpflegemittel zur Mineralisation von Zähnen, insbesondere von Zahnschmelz, bis zu einer Tiefe von 200 pm, vorzugsweise bis 100 pm (Tiefenmineralisation).

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel umfasst Calciumphosphatverbindungen in in einer Menge von 0,01 bis 80 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% und insbesondere 1 bis 5 Gew.-% umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels. Für Mundspülungen beträgt die bevorzugte Menge an Calciumphosphatverbindungen 1 bis 5 Gew.-%, bei Zahnpasten 10 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt mindestens eine Calciumverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydrate und Mischungen davon, vorzugsweise Calciumcarbonat.

Bei einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält das Mundpflegemittel ein Zinnsalz und/oder Chlorhexidin und/oder Triclosan und/oder eine Aminosäure und/oder ein Enzym und/oder Hyaluron und/oder ein Strontiumsalz und/oder Natriumhydrogencarbonat.

Das Zinnsalz kann beispielsweise Zinnchlorid sein. Als Aminosäure kommt beispielsweise Arginin in Frage. Als Enzyme kommen beispielsweise Lactoferrin oder Lysozym in Frage.

Alternativ ist es auch möglich, dass das Mundpflegemittel frei ist von Zinnsalzen und/oder Chlorhexidin und/oder Cetylpyridiniumchlorid und/oder Triclosan.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt kein Perlit. Perlit ist ein Putzkörper mit hoher relativer Härte und kann die Zähne schädigen.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Aluminiumverbindungen. Aluminiumverbindungen können potenziell toxisch ein.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Diamantpartikel. Diamant ist ein Putzkörper mit hoher relativer Härte und kann die Zähne schädigen.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Zellulosefasern (Microcrystalline Cellulose = Putzkörper). Zellulosefasern führen häufig zu einem unangenehmen Mundgefühl, sodass die Anwendercompliance stark eingeschränkt ist.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt kein Natriumhydrogencarbonat. Natriumhydrogencarbonat hat eine nur sehr geringe Reinigungsleistung.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Glucoside. Glucoside können Glucose abspalten, was die unerwünschte Kariesentstehung begünstigt.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält keine abrasiven PolymerpartikelfMicrobeads” (z.B. Polyethylen-Kügelchen). Solche Polymerpartikel können schädliche Wirkungen auf die Umwelt haben.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Sulfate, wie z.B. Natrium laurylsulfat, oder Sulfonate.

Weiterhin enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel bevorzugt keine Zinnsalze, wie Zinnfluorid und Zinnchlorid, da diese zu Verfärbungen der Zähne führen können.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt auch keine Peroxide, da diese schleimhautreizend sind.

Weiterhin enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel bevorzugt auch keine Enzyme und ist daher ein veganes Produkt.

Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel wird zur Mineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 pm, bevorzugt bis zu 150 pm, insbesondere bis zu 100 pm verwendet. Eine derartige Mineralisation von Zähnen bis in diese Tiefen wird als Tiefenmineralisation bezeichnet, da in diesem Fall nicht nur, wie im Stand der Technik beschrieben, die Zahnoberflächenbereiche bis zu einer Tiefe von ca. 30 pm, sondern auch tieferliegende Bereiche des Zahnes mineralisiert werden.

Es wurde festgestellt, dass das erfindungsgemäße Mundpflegemittel bei der Behandlung und/oder Prävention zahlreicher Zahnerkrankungen eingesetzt werden kann.

In einer bevorzugen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel zur Behandlung von (Zahn)Erkrankungen/Zuständen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabrasion, Attrition, Bruxismus, Molarer-Inzisiver- Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose eingesetzt werden. Der Begriff Karies ist dem Fachmann geläufig. So wird im Allgemeinen unter Karies eine destruierende Erkrankung des Zahnhartgewebes, Zahnschmelzes und Dentins verstanden.

Unter Zahnerosion werden Schädigungen der Zahnhartsubstanz durch Säuren verstanden, in anderen Worten Defekte am Zahnschmelz und/ oder Zahnbein durch dentale Erosionen, welche, wenn sie zu spät behandelt werden, zu irreversiblen Schäden führen können.

Unter (Zahn)Abrasion wird der Verlust von Zahnhartsubstanz durch Reibung verstanden. Die Attrition ist eine Unterform der Abrasion, nämlich der Zahnhartsubstanzverlust durch reflektorisches Berühren der Zähne.

Bruxismus ist das unbewusste, meist nächtliche, aber auch tagsüber ausgeführte Zähneknirschen oder Aufeinanderpressen der Zähne, indessen Folge nicht nur die Zähne, sondern auch der Zahnhalteapparat und Kaumuskulatur verschlissen werden können.

Die Molaren-Inzisiven-Flypomineralisation (M IH), welche auch unter dem Namen “Kreidezähne“ bekannt ist, ist eine Schmelzbildstörung, d.h. eine Strukturschädigung des Zahnschmelzes.

Amelogenesis imperfecta gilt als eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der es zu einer Störung der Zahnschmelzbildung kommt. In der Folge haben die Zähne ein erhöhtes Risiko der Kariesbildung und sind besonders temperaturempfindlich.

Dentinogenesis imperfecta ist eine autosomal dominant vererbte Fehlentwicklung/Strukturstörung der Zahndentitionen, die ungefähr bei 1 von 8000 Menschen auftritt und eine starke Abrasion der Zähne zur Folge hat.

Unter Zahn(Fluorose) (auch: Dentalfluorose) wird eine nichtentzündliche Erkrankung (“gesprenkelte Zähne“) verstanden, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr insbesondere während der ontogenetischen Entwicklung der Zähne entstanden ist. Es wurde festgestellt, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung den oben stehenden Zahn(Erkrankungen) vorgebeugt und/oder deren Verlauf zumindest signifikant verlangsamt und/oder vollständige Wiederherstellung der Zahnsubstanz, insbesondere der Zahnhartsubstanz, erreicht werden kann. Insbesondere konnte festgestellt werden, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung bzw. nach deren Anwendung der Zahnschmelz eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel zur Behandlung einer Code 3 oder Code 4 Karies, bevorzugt einer Code 3 Karies, eingesetzt werden, bestimmt gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).

Gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) wird Karies in verschiedene Codes (Stufen) eingeteilt, wobei je höher der Code ist, umso stärker der Kariesbefall am Zahn ist und folglich auch seine Auswirkungen auf diesen Zahn.

Bei einer Code 0 Karies sind keine Kariesanzeichen nach Trocknung im Luftstrom für etwa 5 Sekunden sichtbar.

Bei einer Code 1 Karies sind erste visuelle Veränderungen in der Schmelzoberfläche nach Trocknung des Zahns sichtbar. Die Veränderungen können Opazitäten, weißliche oder bräunliche Verfärbungen sein.

Bei einer Code 2 Karies liegen deutliche visuelle Veränderungen in der Schmelzoberfläche bereits am feuchten Zahn vor. Diese Veränderungen können Opazitäten im Sinne einer White Spot Läsion und/oder bräunliche kariöse Verfärbungen in den Fissuren/Grübchen sein und müssen auch am getrockneten Zahn noch sichtbar sein.

Bei einer Code 3 Karies liegt Demineralisation bzw. Verlust der Schmelzstruktur ohne sichtbare Veränderungen des Dentins vor. Die Opazitäten und/oder bräunliche oder schwarze kariöse Veränderungen dehnen sich über die Grenze der Fissuren/Grübchen hinaus aus und sind auch nach Trocknung des Zahns sichtbar. Gegebenenfalls kann eine WHO-Sonde vorsichtig über den Schmelzdefekt geführt werden, um die Diskontinuität der Schmelzoberfläche zu tasten.

Bei einer Code 4 Karies liegt eine Schattenbildung im Dentin, mit oder ohne Schmelzeinbruch, vor. Die Schattenbildung kann gräulich, bläulich oder bräunlich sein.

Bei einer Code 5 Karies ist deutliche Kavitätenbildung mit sichtbarem Dentin erkennbar. Am getrockneten Zahn ist der Schmelzverlust deutlich sichtbar. Gegebenenfalls kann die WHO-Sonde verwendet werden, um das freiliegende Dentin zu ertasten.

Bei einer Code 6 Karies liegt eine großflächige Kavitätenbildung vor, wobei das Dentin in der Breite und Tiefe des Zahns deutlich sichtbar ist. Mindestens die Hälfte der Schmelzoberfläche ist kariös zerstört. Die Pulpa kann betroffen sein.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel sowohl zu kosmetischen als auch zu medizinischen Zwecken verwendet werden. Das bedeutet, dass es beispielsweise nicht nur zur Behandlung von den obengenannten (Zahn)Erkrankungen, sondern auch zu kosmetischen Zwecken wie Verschönerung des Zahnanblicks eingesetzt werden kann.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Mundpflegemittel bei Personen aller Altersklassen, einschließlich Kindern eingesetzt, im Fall von Kindern bevorzugt bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 14 Jahren, insbesondere bei Kindern im Alter von 10 Monaten bis zu 12 Jahren.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel enthaltene CasCPC MOH) die einzige Apatitkomponente des Mundpflegemittels. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Mundpflegemittel 0,01 bis 80 Gew.%, bevorzugt 0,2 bis 40 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.%, insbesondere 1,0 bis 20 Gew.% Calciumphosphatverbindungen In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel 1 Gew.%, 2 Gew.%, 3 Gew.%, 4 Gew.%, 5 Gew.%, 6 Gew.%, 7 Gew.%, 8 Gew.%, 9 Gew.%, 10 Gew.%, 11 Gew.%, 12 Gew.%, 13 Gew.%, 14 Gew.%, 15 Gew.%, 20 Gew.% oder 25 Gew.% Calciumphosphatverbindungen umfassen.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Mundpflegemittel ein oder mehrere Calciumsalze, welche eine Löslichkeit von mindestens 10 mg/l H2O bei 20°C aufweisen. Die Löslichkeit wird gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren bestimmt oder kann aus der entsprechenden Fachliteratur entnommen werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltsstoffe enthalten. Diese pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe werden beispielsweise in Toothpastes, Monographs in Oral Science, Vol. 23, Ist edition, 2013 beschrieben.

Vorzugsweise umfassen der eine oder die mehreren pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe Xylit, antimikrobielle Substanzen, pH-Regulatoren, Abrasivstoffe, Aromastoffe und Feuchthaltemittel, insbesondere Xylit, pH- Regulatoren, Abrasivstoffe und Aromastoffe.

Xylit kann die Anzahl von Kariesbakterien minimieren und deren Wachstum hemmen. Weiterhin kann Xylit den Speichelfluss stimulieren. Durch die erhöhte Menge an Speichel fällt eine erhöhte Menge an Phosphat an. Dieses Phosphat kann zusammen mit dem Calcium(ionen) des erfindungsgemäßen Mundpflegemittel zu Hydroxylapatit reagieren. Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel kann Xylit in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, insbesondere etwa 7,0 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels enthalten. Neben Xylit kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel weitere Zuckeralkohole wie beispielsweise Sorbitol enthalten.

Antimikrobielle Substanzen sind Substanzen, welche Mikroorganismen, wie Bakterien, abtöten oder deren Vermehrung stark reduzieren können. Es gibt neben antimikrobiellen Substanzen mit einer unspezifischen Abwehr von Bakterien und Pilzen ebenfalls solche, die beispielsweise nur gegen gezielte Bakterien wirken. Durch den Einsatz von antimikrobiellen Substanzen kann beispielsweise auch Mundgeruch bekämpft werden. Vorzugsweise können antimikrobielle Substanzen in einer Menge vom 0,01 bis 2,0 Gew.%, bevorzugt 0,05 bis 1 ,0 Gew.% in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel enthalten sein. Beispiele für die in der Oralpflege eingesetzten antimikrobiellen Substanzen sind Zinkverbindungen, wie Zinkchlorid und Zinkcitrat sowie Cetylpyridiniumchlorid, ätherische Öle und Tenside.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Mundpflegemittel frei von Fluoriden und/oder Zinnsalzen und/oder Chlorhexidin und/oder Cetylpyridiniumchlorid und/oder Triclosan. pH-Regulatoren sind Substanzen, die einen bestimmten pH-Wert-Bereich, vorzugsweise einen Bereich von pH 5,5 bis 8,0, einstellen können. Bei einer zu sauren Zusammensetzung würde nämlich das Risiko einer Demineralisation der Zahnhartsubstanz (Erosion) bestehen.

Beispiele für pH-Regulatoren sind Essigsäure, Acetaten, Milchsäure, Lactaten, Äpfelsäure, Malate, Fumarsäure, Citronensäure, Citrate, Weinsäure, Tartrate, Orthophosphaten, Di-, Tri- und Polyphosphate, Salzsäure, Chloriden, Schwefelsäure, Sulfate, Hydroxiden, Oxide, Adipinsäure, Adipate, Gluconsäure, Gluconate, Phosphorsäure, Calciumcarbonat oder ein Hydrat davon. Ein bevorzugtes Beispiel für einen pH-Regulator, der zugegeben werden kann, wenn ein niedrigerer pH-Wert gewünscht wird, ist Phosphorsäure (H3PO4).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel einen pH-Regulator in einer Menge von 0,05 bis 3,0 Gewichtsprozent, mehr bevorzugt von 0,1 bis 2,5 Gewichtsprozent, insbesondere bevorzugt 0,2 bis 1 ,5 Gewichtsprozent, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel einen oder mehrere Aromastoffe, welche ihm den gewünschten Geschmack geben können. Dieser eine oder diese mehreren Aromastoffe können sowohl natürliche, naturidentische, synthetische Aromastoffe und/oder Mischungen daraus sein. Beispiele für Aromastoffe sind Limonene, Geraniol, Citronellol und Eugenol. Zudem können Aromastoffe speichelanregend sein, wobei die Feuchtigkeit des Speichels einen positiven Einfluss auf die Remineralisierung des Zahnes haben kann. Ein Beispiel für einen speichelanregenden Aromastoff ist Pellitorin, insbesondere trans-Pellitorin.

Aromastoffe können in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel vorzugsweise in einer Menge von 0 bis zu 5 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des erfindungsgemäßen Mundpflegemittels enthalten sein.

Feuchthaltemittel sind Zusatzstoffe, die das Austrocknen des erfindungsgemäßen Mundpflegemittels verhindern, indem sie bei der Herstellung zugesetztes Wasser binden (d. h. ein Verdunsten verhindern) oder bei der Lagerung Luftfeuchtigkeit an sich ziehen. Beispiele für Feuchthaltemittel sind Glycerin, Propan-1 ,2-diol, Hexan-

1.2-diol, Eidotter, Aloe-Vera-gel, Honig, Melasse, insbesondere Glycerin und Hexan-

1.2-diol. Feuchthaltemittel können in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 25 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des erfindungsgemäßen Mundpflegemittels enthalten sein.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel

- 0,01 bis 80 Gew.%, bevorzugt 0,2 bis 40 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.%, insbesondere 1,01 bis 20 Gew.% Calciumphosphatverbindungen, vorzugsweise Hydroxylapatit, - 0,00001 bis 4,0 Gew.%, bevorzugt 0,0001 bis 1,0 Gew.%, besonders bevorzugt 0,0005 bis 0,1 Gew.% Methylxanthin, insbesondere Coffein,

- 0,3 bis 3 Gew.% Tenside, vorzugsweise etwa 1,0 Gew.-% Natrium Cocoyl Glycinat oder Natrium Methyl Cocoyl Taurat,

- 0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, insbesondere etwa 7,0 Gew.% Xylit,

- 0 bis 2,0 Gew.% bevorzugt 0,01 bis 2,0 Gew.%, mehr bevorzugt 0,05 bis 1 ,0 Gew.% antimikrobielle Substanz, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid und/oder Zinkchlorid,

- 0 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,3 bis 2,0 Gew. %, pH-Regulator, insbesondere Phosphorsäure,

- 0 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.%, Aromastoff,

- von 0 bis zu 25 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.% Feuchthaltemittel, insbesondere Glycerin und/oder Hexan-1 ,2-diol, wobei sich die Angaben in Gew.% auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels beziehen. Der Rest ist gegebenenfalls destilliertes Wasser.

Wenn das Mundpflegemittel als Oralgel ausgebildet ist, enthält es Geldbildner, wobei der Gelbildner aus synthetischen und/oder natürlichen Polymermaterialien besteht.

Hierbei ist es vorteilhaft, dass der Gelbildner ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Cellulose und Cellulosederivate wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcelullose, Agaraose, Agar, Pektine, Sclerotium Gum, Xanthan Gum, Guar Gum, Carrageenan, Alginsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon sowie Mischungen hiervon.

Bevorzugt enthält ein solches Oralgel Gelbildner in einer Menge von 1 ,0 bis 4,0 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt von 1 ,5 bis 3,0 Gewichtsprozent und insbesondere von etwa 2,0 Gewichtsprozent enthält, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Oralgels.

Der pH-Wert liegt in einem Bereich von pH 5, 0-9,0, vorzugsweise 6,5 bis 7,5. Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.

Ausführungsbeispiele für die Zusammensetzung erfindungsgemäßer Mundpflegemittel in Form von Zahnpasten (in Gew.-%):

Studie 1 : Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler HaCaT-Keratinozyten (Viabilitätsstudie) Um die Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler FlaCaT-Keratinozyten zu untersuchen, wurden Zellversuche an humanen epidermalen FlaCaT-Keratinozyten durchgeführt, wobei folgende Untersuchungen durchgeführt wurden:

1. P13-A biologische Versuchsreihe 1 mit zwei unabhängigen Untersuchungen 2. P13-B biologische Versuchsreihe 2 mit zwei unabhängigen Untersuchungen.

Die anfängliche Zellzahl betrug 5.000 Zellen/well in 100 pl Kulturmedium.

Das Kulturmedium war FlaCaT Medium (DMEM mit Zusatz von 10 % FBS, 1 % Penicillin-Streptomycin, 0,5 % Fungizone).

Die Behandlungsgruppen waren folgende:

1. Kontrollgruppe (CTRL)

2. 0,00005 % Coffein 3. 0,0001 % Coffein

4. 0,0005 % Coffein 5. 0,001 % Coffein

6. 0,005 % Coffein

Die Versuchsdauer betrug 24, 48 und 72 Stunden.

Die Untersuchung erfolgte in Form einer kolorimetrischen MTT-Untersuchung.

Die Ergebnisse sind in

Fig. 1 Ergebnisse-P13-A-Experiment 1

Fig. 2 Ergebnisse-P13-A-Experiment 2

Fig. 3 Ergebnisse-P13B-Experiment 1

Fig. 4 Ergebnisse-P13-B-Experiment 2 und dargestellt.

Die Studie ergab, dass keine der getesteten Konzentrationen auch bei einer Versuchsdauer von 72 Stunden eine Cytotoxizität zeigte und dass bestimmte Konzentrationen von Coffein die Zahl von lebensfähigen Zellen erhöhte.

Studie 2: Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler FlaCaT-Keratinozyten (Zellproliferationsstudie)

Um die Wirkung von Coffein auf die Zellproliferation humaner epidermaler FlaCaT- Keratinozyten zu untersuchen, wurden humane FlaCaT-Keratinozyten einer CyQUANT Viabilitätsuntersuchung unterzogen, wobei folgende Versuchsreihen durchgeführt wurden:

1. P22 Experiment 1 (biologische Versuchsreihe 1 )

2. P24 Experiment 2 (biologische Versuchsreihe 2).

Die anfängliche Zellzahl betrug 5.000 Zellen/well in 1.500 pl Kulturmedium.

Das Kulturmedium war FlaCaT Medium (DMEM mit Zusatz von 10 % FBS, 1 % Penicillin-Streptomycin, 0,5 % Fungizone). Die Behandlungsgruppen waren folgende:

1. Kontrollgruppe (CTRL)

2. 0,00005 % Coffein

3. 0,0005 % Coffein

4. 0,005 % Coffein

Die Versuchsdauer betrug 24, 48 bzw. 72 Stunden.

Die Untersuchung erfolgte mittels fluorimetrischer CyQUANT Untersuchung, wobei der DNA-Inhalt gemessen wurde, der die Zellproliferation widerspiegelt.

Die Ergebnisse sind in

Fig. 5 Ergebnisse-CyQuant-Experiment 1&2 Coffein dargestellt.

Die Studie zeigt, dass Coffein die Zellproliferation zu fördern scheinen; die besten proliferationssteigernden Effekte wurden nach 72 Stunden festgestellt.

Studie 3: Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler HaCaT-Keratinocyten (Zell-Proliferations-Studie)

Um die Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler HaCaT-Keratinocyten zu untersuchen, wurden humane HaCaT-Keratinocyten Q- PCR und ELISA unterzogen, wobei folgende Versuchsreihen durchgeführt wurden:

1. Für Q-PCR: Bestimmung von VEGF, HGF und EGF mRNA-Expression in Zelllysaten

2. Für ELISA: Bestimmung von VEGF, HGF und EGF Proteinsynthese/-sekretion in das Kulturmedium

Die anfängliche Zellzahl betrug

1. für Q-PCR: 140.000 Zellen/well in 1.500 pl Kulturmedium

2. für ELISA: 140.000 Zellen/well in 1.500mI Kulturmedium. Das Kulturmedium war HaCaT Medium (DMEM mit Zusatz von 10 % FBS, 1 % Penicillin-Streptomycin, 0,5 % Fungizone).

Die Behandlungsgruppen waren folgende:

1. Kontrollgruppe (CTRL)

2. 0,00005 % Coffein

3. 0,0005 % Coffein

4. 0,005 % Coffein

Die Versuchsdauer betrug für

1. Q-PCR 24 Stunden (einfache Behandlung zum Zeitpunkt 0 h)

2. ELISA 48 Stunden (doppelte Behandlung zum Zeitpunkt 0 h und 24 h ohne Medienwechsel).

Die Untersuchung erfolgte

1. für Q-PCR durch Bestimmung von VEGF mRNA-Expression in Zelllysaten

2. für ELISA durch Bestimmung von VEGF-Proteinsynthese/sekretion in dem Kulturmedium.

Die Ergebnisse sind in

Fig. 6 Ergebnisse-Experiment 1- Q-PCR-VEGF-24h Fig. 7 Ergebnisse-Experiment 2-Q-PCR-VEGF-24h Fig. 8 Ergebnisse-Experimente 1&2-ELISA-VEGF-48h Fig. 9 Ergebnisse-Experiment 1-Q-PCR-TGFß1-24h Fig. 10 Ergebnisse-Experiment 2-Q-PCR-TGFß1 -24h Fig. 11 Ergebnisse-Experiment 1-Q-PCR-TGFß2-24h Fig. 12 Ergebnisse-Experiment 2-Q-PCR-TGFß2 -24h Fig. 13 Ergebnisse-Experiment 1-Q-PCR-GM-CSF-24h Fig. 14 Ergebnisse-Experiment 2-Q-PCR-GM-CSF-24h Fig. 15 Ergebnisse-Experimente 1&2-ELISA-GM-CSF-48h dargestellt.

Die Studie ergab, - Q-PCR (24 Stunden Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Alle Coffein- Konzentrationen scheinen die mRNA-Expression von VEGF im Vergleich zu der Kontrollgruppe zu erhöhen.

- ELISA (48 Stunden Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: 0,0005 %

Coffein erhöhen die Produktion/Sekretion von VEGF-Protein im Vergleich zur Kontrollgruppe in beiden Experimenten. Bei Experiment 2 zeigte auch 0,005 % Coffein Wirkung.

Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass bestimmte Coffein- Konzentrationen die Synthese und Produktion/Sekretion von VEGF in kultivierten humanen epidermalen HaCaT-Keratinocyten erhöhen.

Die Expression von HGF-spezifischer mRNA, HGF-spezifischem Protein, TNFa- spezifischer mRNA, TNFa-spezifischem Protein und TGFßl -spezifischem Protein lag jeweils in beiden Experimenten unter der Detektionsgrenze.

Die Experimente bezüglich GM-CSF zeigen

- Q-PCR-Experiment (24 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Alle getesteten Coffein-Konzentrationen steigerten offenbar die mRNA-Expression von VEGF im Vergleich zur Kontrollgruppe.

- ELISA (48 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: 0,0005 % Coffein steigerten die Produktion/Sekretion von VEGF-Protein im Vergleich zur Kontrollgruppe in beiden Experimenten. In Experiment 2 zeigten Oj , 005 % Coffein ebenfalls Wirkung.

Zusammengenommen legen diese Daten deutlich nahe, dass bestimmte Konzentrationen von Coffein die Synthese/Produktion/Sekretion von VEGF in kultivierten humanen epidermalen HaCaT-Keratinozyten steigern.

Q-PCR-Experiment (24 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Keine der getesteten Coffein-Konzentrationen veränderte die mRNA-Expression von TGFßl Jedoch steigern in Experiment 2 offenbar bestimmte Coffein- Konzentrationen die mRNA-Expression von TGFß2.

- ELISA (48 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Das Niveau des TGFßl -spezifischen Proteins lag in beiden Experimenten unter der Nachweisgrenze.

Zusammengenommen legen diese Daten - trotz der widersprüchlichen Ergebnisse in den beiden Q-PCR-Experimenten - nahe, dass Coffein höchstwahrscheinlich nicht die Synthese/Produktion/Sekretion von TGFß2 in kultivierten humanen epidermalen HaCaT-Keratinozyten verändert.

Die Experimente bezüglich TGFßl zeigten

- Q-PCR-Experiment (24 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Keine der getesteten Coffein-Konzentrationen veränderte die mRNA-Expression von TGFßl

- ELISA (48 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Das Niveau des TGFßl -spezifischen Proteins lag in beiden Experimenten unter der Nachweisgrenze.

Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass Coffein nicht die Synthese/Produktion/Sekretion von TGFßl in kultivierten humanen epidermalen HaCaT-Keratinozyten verändert.