Beschichtungsapparateeinheit und Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel funktional beschichteten

Granulaten

Die Erf indung betrif f t eine Beschichtungsapparateeinheit zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel funktional be - schichteten Granulaten, mit einem Beschichtungsapparat zur Beschichtung der Granulate mit dem Beschichtungsmittel , wobei der Beschichtungsapparat eine Beschichtungskammer und eine in der Beschichtungskammer angeordnete Sprüheinrichtung zum Ver- sprühen des Beschichtungsmittels auf weist , und wobei in der Beschichtungskammer die über einen Wirkstof f gehalt verfügen- den Granulate in einem Beschichtungsprozess von der Sprühein- richtung mit einer Menge an Beschichtungsmittel zur Ausbil - dung einer eine Schichtdicke auf weisenden Schicht beschicht - bar sind oder beschichtet werden, und wobei die Beschich- tungsapparateeinheit ein Prozessanalysewerkzeug und eine elektronische Auswerteeinheit aufweist .

Die Erf indung betrif f t ferner ein Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel funktional beschichteten Granulaten auf weisend eine Beschichtungsapparateeinheit , mit einem Beschichtungsapparat zur Beschichtung der Granulate mit dem Beschichtungsmittel , wobei der Beschichtungsapparat eine Beschichtungskammer und eine in der Beschichtungskammer ange- ordnete Sprüheinrichtung zum Versprühen des Beschichtungsmit - tels auf weist , und wobei in der Beschichtungskammer die über einen Wirkstoffgehalt verfügenden Granulate in einem Be- schichtungsprozess von der Sprüheinrichtung mit einer Menge an Beschichtungsmittel zur Ausbildung einer eine Schichtdicke aufweisenden Schicht beschichtet werden, und wobei die Be- schichtungsapparateeinheit ein Prozessanalysewerkzeug und eine elektronischen Auswerteeinheit aufweist. Granulate sind ideale Darreichungsformen, um spezielle Wirk- stofffreisetzungsprofile zu erzielen. Aufgrund ihrer runden Form, glatten Oberfläche und engen Partikelgrößenverteilung lassen sie sich leicht funktional beschichten, um z. B. eine Geschmacksmaskierung, einen magensaftresistenten Schutz oder die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs (API) in be- stimmten Bereichen des Magen-Darm-Traktes zu bewirken. Das Freisetzungsprofil steht dabei in Abhängigkeit von der Menge an aufgetragenem Beschichtungsmittel, woraus sich die Schichtdicke der funktionellen Beschichtung selbst ergibt. Als Granulate sind hier pulvrige, körnige oder auch stückige Gemenge, die in einer schüttfähigen Form vorliegen (Schütt- gut) definiert, zweckmäßigerweise aus Partikeln bestehende Materialien, wie granulierte Partikel, Agglomerate, Pellets oder Tabletten. In einem nicht druckschriftlich niedergelegten Stand der Technik erfolgt die Beschichtung mittels einer vorgegebenen Menge an Beschichtungsmittel, das während des Beschichtungs- prozesses gleichmäßig auf die zu beschichteten Granulate auf- gebracht wird, sodass ein gewünschtes Wirkstofffreisetzungs- profil erzielbar ist. Nach dem Beschichtungsprozess werden dann mittels analytischer Gehaltsbestimmung der Wirkstoff der Granulate als Qualitätskontrolle im Labor ermittelt. Die Schichtdicke wird meistens nicht bestimmt. Aus dem Verhältnis von theoretischem zu praktischem Wirkstoffgehalt kann die Güte der funktionellen Beschichtung bewertet werden. Zusätz- lich wird eine Freisetzungsprüfung durchgeführt, bei der der Anteil des freigesetzten Wirkstoffes über die Zeit gemessen wird. Üblicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen der Menge an aufgetragenem Beschichtungsmittel, die die Schicht- dicke bestimmt, und Wirkstofffreisetzung. Mit zunehmender Menge aun aufgetragenem Beschichtungsmittel nimmt der Wirk- stoffgehalt in den Granulaten ab. Eine derartige Qualitäts- kontrolle ist sehr zeit–, kosten- und personalintensiv. Aufgabe der Erfindung ist es daher eine Beschichtungsappara- teeinheit und ein Verfahren zur Herstellung von mit einem Be- schichtungsmittel funktional beschichteten Granulaten bereit- zustellen, die die aus dem Stand der Technik bekannten Nach- teile überkommen und die Bestimmung der Menge an aufgetrage- nem Beschichtungsmittel auf die Granulate mittels des ver- sprühten Beschichtungsmittels und damit die Schichtdicke der aufgetragenen Schicht während des Beschichtungsprozesses er- möglicht. Diese Aufgabe wird bei einer Beschichtungsapparateeinheit der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass das Prozessanaly- sewerkzeug geeignet ist, den Wirkstoffgehalt der Granulate zu messen, der an die Auswerteeinheit übermittelt wird, sodass in der Auswerteeinheit unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate die Massenzunahme der Granu- late mittels des auf die Granulate aufgebrachten Beschich- tungsmittels bestimmbar ist. Vorteilhafterweise besteht durch die bevorzugte Beschichtungsapparateeinheit die Möglichkeit die Massenzunahme der auf die Granulate mittels des versprüh- ten Beschichtungsmittels aufgebrachten Beschichtung bestimmen zu können und somit den Beschichtungsprozess beeinflussen und entsprechend anpassen zu können, um ein optimales Wirk- stofffreisetzungsprofil für die hergestellten Granulate zu erhalten. Darüber hinaus ist es für die streng reglementierte pharmazeutische Industrie relativ leicht die Beschichtungsap- parateeinheit bei der Herstellung von beschichteten Granula- ten in bereits vorhandene Prozesse zu integrieren und diese dadurch weiter zu optimieren. Eine Offline-Messung oder On- line-Messung des Wirkstoffgehalts, bspw. während eines Be- schichtungsprozesses, ist essentiell für die Bestimmung der Massenzunahme der Granulate, da mit zunehmender Masse der auf den Granulaten aufgetragenen funktionellen Beschichtung der Wirkstoffgehalt abnimmt. Somit ist es nunmehr möglich Granu- late zu erzeugen, die neben einem definierten Wirkstoffgehalt zusätzlich eine eine für ein gewünschtes Wirkstofffreiset- zungsprofil optimale Schichtdicke einer auf die Granulate aufgebrachten Schicht eines Beschichtungsmittels aufweisen. Nach einer diesbezüglich vorteilhaften Ausgestaltung der Be- schichtungsapparateeinheit ist die Auswerteeinheit Bestand- teil einer eine Regelfunktionalität aufweisenden Steuerein- richtung ist, die konfiguriert ist, den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes zu regeln und/oder zu steuern. Der Vorteil den Beschichtungspro- zess unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes zu regeln und/oder zu steuern liegt darin, dass hier durch ein optimales Wirkstofffreisetzungsprofil auf den Granulaten erzeugbar ist. Die Regelung und/oder Steuerung des Beschichtungsprozesses kann ebenfalls unter Berücksichtigung der bestimmten Schicht- dicke erfolgen. Auch hier wird durch die optimal beschichte- ten Granulate ein optimales Wirkstofffreisetzungsprofil er- reicht. Gemäß einer diesbezüglich weiter vorteilhaften Ausgestaltung der Beschichtungsapparateeinheit ist die Steuereinrichtung ferner konfiguriert ist, um eine Regelabweichung zwischen ei- nem Wirkstoffgehaltsollwert und dem als Wirkstoffgehaltist- wert gemessenen Wirkstoffgehalt zu ermitteln und die ermit- telte Regelabweichung zur Ermittlung einer Stellgröße zu ver- wenden und diese an die Sprüheinrichtung zu übermitteln. Ge- nauso ist es möglich die Regelabweichung zwischen Schichtdi- ckensollwert und der als Schichtdickenistwert bestimmten Schichtdicke zu ermitteln und die ermittelte Regelabweichung zur Ermittlung einer Stellgröße zu verwenden und diese an die Sprüheinrichtung zu übermitteln. In beiden Fällen ist eine Herstellung von funktional beschichteten Granulaten mit opti- maler Schichtdicke möglich, die wiederum ein optimales Wirk- stofffreisetzungsprofil aufweist. Entsprechend einer Weiterbildung der Beschichtungsappara- teeinheit ist die Sprüheinrichtung dazu konfiguriert, um durch die von der Steuereinrichtung an die Sprüheinrichtung übermittelte Stellgröße regelbar zu sein oder geregelt zu werden. Bevorzugt ist die Sprüheinrichtung dazu konfiguriert, dass durch die Stellgröße der Steuereinrichtung ein Zerstäu- bergasdruck der Sprüheinrichtung oder die Sprührate der Sprü- heinrichtung regelbar ist oder geregelt wird. Aufgrund der vorteilhaft ausgestalteten eine Steuereinrichtung aufweisen- den Beschichtungsapparateeinheit ist es nunmehr möglich in- line während des Beschichtungsprozesses den Wirkstoffgehalt durch das Prozessanalysewerkzeug zu erfassen und über die mit der Sprüheinrichtung verbundene Steuereinrichtung die Schichtdicke der auf die Granulate aufgebrachten Schicht wäh- rend des Herstellungsprozesses zu beeinflussen. Bevorzugt wird die Tröpfchengröße der versprühten Tröpfchen durch Ein- stellung des Zerstäubergasstroms in der Sprüheinrichtung oder durch Einstellung der Sprührate, d. h. des Volumenstroms der mindestens einen zu versprühenden Flüssigkeit, in der Sprü- heinrichtung eingeregelt. Gemäß einer zusätzlichen vorteilhaften Ausgestaltung der Be- schichtungsapparateeinheit weist die Steuereinrichtung einen Wirkstoffgehalt-Toleranzwert auf und ist dazu konfiguriert, die Granulate mit einem Wirkstoffgehalt innerhalb des Wirk- stoffgehalt-Toleranzwertes zu erzeugen. Ebenso besteht die Möglichkeit in der Steuereinrichtung einen Schichtdicken-To- leranzwert zu hinterlegen und mit der entsprechenden Regelung der Sprüheinrichtung Granulate mit einem definierten Wirk- stoffgehalt und gleichzeitig mit einer für ein bestimmtes Wirkstofffreisetzungsprofil optimalen Schichtdicke zu erhal- ten. Hierdurch ist der Beschichtungsprozess noch effektiver ausführbar, da der Beschichtungsprozess lediglich eine vorde- finierte Genauigkeit erreichen muss. Nach einer weiteren Fortbildung der Beschichtungsapparateein- heit weist die Sprüheinrichtung mindestens ein Sprühelement auf. Diesbezüglich ist das Sprühelement als eine Mehrstoff- düse ausgebildet ist. Zweckmäßigerweise ist die Sprüheinrich- tung als Kopf- und/oder Bodensprüheinheit und/oder Tangen- tialsprüheinheit ausgebildet. Bevorzugt weist die Sprühein- richtung mindestens ein Sprühelement auf. Besonders bevorzugt ist das Sprühelement als eine Mehrstoffdüse ausgebildet. Ganz besonders bevorzugt ist die Sprüheinrichtung als Kopf- und/o- der Bodensprüheinheit ausgebildet. Hierdurch ist es möglich die Feststoffpartikel im Feststoffpartikelbett der Fluidisie- rungskammer jederzeit optimal zu besprühen und somit verbes- sert zu behandeln. Entsprechend einer bevorzugten Weiterbildung der Beschich- tungsapparateeinheit ist der Beschichtungsapparat als Trom- melcoater oder als Fluidisierungsapparat ausgebildet, wobei der Fluidisierungsapparat zweckmäßigerweise als Wirbel- oder Strahlschichtapparat ausgebildet ist. Gemäß einer zusätzlichen vorteilhaften Ausgestaltung der Be- schichtungsapparateeinheit ist das Prozesswerkzeug als Mess- einrichtung zur spektralen-ortsaufgelösten Erfassung der VIS- NIR-Absorptionsspektren ausgebildet, zweckmäßigerweise als VIS-NIR Hyperspektralkamera. Bevorzugt ist die Messeinrich- tung konfiguriert, um VIS-NIR-Absorptionsspektren in einem Wellenlängenbereich zwischen 250 nm und 2700 nm zu erfassen, zweckmäßigerweise zwischen 550 nm und 1700 nm. Überra- schenderweise hat sich herausgestellt, dass in diesen Wellen- längenbereichen eine Erfassung des Wirkstoffgehaltes optimal erfolgen kann. Weiter bevorzugt ist die Beschichtungsapparateeinheit derge- stalt ausgebildet, dass der Beschichtungsapparat das Pro- zessanalysewerkzeug aufweist, wobei das Prozessanalysewerk- zeug zweckmäßigerweise in der Beschichtungskammer oder einem Beschichtungskammerbypass angeordnet ist. Eine derartige An- ordnung des Prozessanalysewerkzeuges ermöglich eine optimale Erfassung des Wirkstoffgehalts während des Beschichtungspro- zesses. In dem Beschichtungskammerbypass angeordnete Pro- zessanalysewerkzeuge sind überdies nicht direkt dem Beschich- tungsmittel ausgesetzt und weisen dadurch bedingt eine län- gere Lebensdauer und verbesserte Erfassungseigenschaften auf. Weiter ist die Auswerteeinheit bevorzugt mit dem Prozesswerk- zeug verbunden, zweckmäßigerweise über eine Datenleitung. Hierdurch wird eine automatisierte Auswertung ermöglicht. Nach einer zusätzlichen vorteilhaften Ausbildung der Be- schichtungsapparateeinheit ist die Auswerteeinheit konfigu- riert, um aus der Massenzunahme der Granulate eine Schichtdi- cke einer auf die Granulate aufgebrachten Schicht an Be- schichtungsmittel zu bestimmen. Ein derartiges Wissen der Schichtdicke verbessert das Wirkstofffreisetzungsprofil zu- sätzlich und die Schichtdicke der Beschichtung ist nicht auf- wendig in einem nachgelagerten Qualitätskontrollschritt zu erfassen. Ferner wird diese Aufgabe bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass das Prozessanalysewerkzeug den Wirkstoffgehalt der Granulate misst und dieser an die Auswerteeinheit übermittelt wird, sodass in der Auswerteein- heit unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate die Massenzunahme der Granulate mittels des auf die Granulate aufgebrachten Beschichtungsmittels bestimmt wird. Durch das bevorzugte Verfahren besteht vorteilhafter- weise die Möglichkeit die Schichtdicke der auf die Granulate mittels des versprühten Beschichtungsmittels aufgebrachten Schicht dem Beschichtungsapparat indirekt mittels des Wirk- stoffgehaltes messen zu können und somit den Beschichtungs- prozess beeinflussen und entsprechend anpassen zu können, um ein optimales Wirkstofffreisetzungsprofil für die hergestell- ten Granulate zu erhalten. Die Online-Messung des Wirkstoff- gehalts während eines Beschichtungsprozesses ist essentiell für die Bestimmung der Schichtdicke, da mit zunehmender Schichtdicke der auf den Granulaten aufgetragenen funktionel- len Beschichtung der Wirkstoffgehalt abnimmt. Somit ist es nunmehr möglich ein Verfahren bereitzustellen, das neben ei- nem definierten Wirkstoffgehalt zusätzlich eine für ein ge- wünschtes Wirkstofffreisetzungsprofil optimale Schichtdicke einer auf die Granulate aufgebrachten Schicht eines Beschich- tungsmittels herzustellen. Diesbezüglich vorteilhaft ist die Auswerteeinheit Bestandteil einer eine Regelfunktionalität aufweisenden Steuereinrichtung ist, die den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung der gemessenen Wirkstoffgehalts regelt und/oder steuert. Bevorzugt beendet die Steuereinrichtung den Beschichtungspro- zess bei Erreichen eines gewünschten Wirkstoffgehaltes der Granulate beendet. Entsprechend einer vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahren regelt die Steuereinrichtung den Beschichtungsprozess unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehalts, indem eine Regelabweichung zwischen einem Wirkstoffgehaltsollwert und dem als Wirkstoffgehaltistwert gemessenen Wirkstoffgehalt er- mittelt wird und die ermittelte Regelabweichung zur Ermitt- lung einer Stellgröße verwendet und diese an die Sprühein- richtung übermittelt wird. In einem diesbezüglich vorteilhaften Verfahren ist die Sprü- heinrichtung dazu konfiguriert, um durch die von der Steuer- einrichtung an die Sprüheinrichtung übermittelte Stellgröße geregelt zu werden. Bevorzugt ist die Sprüheinrichtung dazu konfiguriert, dass durch die Stellgröße der Steuereinrichtung ein Zerstäubergasdruck der Sprüheinrichtung oder die Sprüh- rate der Sprüheinrichtung geregelt wird. Auch hier werden durch die Regelung und/oder Steuerung des bevorzugten Verfahrens optimal beschichtete Granulate er- zeugt, die wiederum über ein optimales Wirkstofffreisetzungs- profil verfügen. Die Regelung und/oder Steuerung des Verfah- rens muss nicht zwingend mittels des gemessenen Wirkstoffge- haltes erfolgen, sondern kann auch mittels der bestimmten Schichtdicke der auf die Granulate aufgebrachten Schicht er- folgen. Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung des Verfah- rens weist die Steuereinrichtung einen Wirkstoffgehalt-Tole- ranzwert auf und ist dazu konfiguriert, die Granulate mit ei- nem Wirkstoffgehalt innerhalb des Wirkstoffgehalt-Toleranz- wertes zu erzeugen. Ebenso besteht die Möglichkeit in der Steuereinrichtung einen Schichtdicken-Toleranzwert zu hinter- legen und mit der entsprechenden Regelung der Sprüheinrich- tung Granulate mit einem definierten Wirkstoffgehalt und gleichzeitig mit einer für ein bestimmtes Wirkstofffreiset- zungsprofil optimalen Schichtdicke zu erhalten. Durch eine Vorgabe eines Toleranzwertes besteht die Möglichkeit den Be- schichtungsprozess effektiv zu regeln und/oder zu steuern, bspw. indem der Beschichtungsprozess bei Erreichen eines im Toleranzbereich liegenden Wertes beendet werden kann. Weiter bevorzugt ist das Prozesswerkzeug als Messeinrichtung zur spektralen-ortsaufgelösten Erfassung der VIS-NIR- Absorptionsspektren ausgebildet, zweckmäßigerweise als VIS- NIR Hyperspektralkamera, wobei VIS-NIR-Absorptionsspektren in einem Wellenlängenbereich zwischen 250 nm und 2700 nm erfas- sen werden, zweckmäßigerweise zwischen 550 nm und 1700 nm. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass in diesen Wellenlängenbereichen eine Erfassung des Wirkstoffgehaltes optimal erfolgen kann. Entsprechend eines weiter vorteilhaft ausgestalteten Verfah- rens bestimmt die Auswerteeinheit aus der Massenzunahme der Granulate eine Schichtdicke einer auf die Granulate aufge- brachten Schicht an Beschichtungsmittel. Ein solches Verfah- ren verbessert das Wirkstofffreisetzungsprofil zusätzlich und die Schichtdicke der Beschichtung ist nicht aufwendig in ei- nem nachgelagerten Qualitätskontrollschritt zu bestimmen. Nachfolgend wird die Erfindung anhand der beiliegenden Zeich- nung näher erläutert und in dieser zeigen Figur 1 eine schematische Darstellung einer ersten Ausfüh- rungsform einer Beschichtungsapparateeinheit mit einem als Wirbelschichtapparat ausgebildeten Be- schichtungsapparat und einer als Kopfsprüheinheit ausgebildeten Sprüheinrichtung, Figur 2 einer schematische Darstellung eines zweiten Aus- führungsform einer Beschichtungsapparateeinheit mit einem als Wirbelschichtapparat ausgebildeten Be- schichtungsapparat und einer als Bodensprüheinheit ausgebildeten Sprüheinrichtung, und Figur 3 ein Streudiagramm des vorhergesagten Wirkstoffge- haltes über dem gemessenen Wirkstoffgehalt. Sofern keine anderslautenden Angaben gemacht werden, bezieht sich die nachfolgende Beschreibung auf sämtliche in der Zeichnung illustrierten Ausführungsformen einer Beschich- tungsapparateeinheit 1 zur Herstellung von mit einem Be- schichtungsmittel funktional beschichteten Granulaten. Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung einer ersten Aus- führungsform einer Beschichtungsapparateeinheit 1. Die Be- schichtungsapparateeinheit 1 wird in der ersten Ausführungs- form als Batch-Prozess, d. h. diskontinuierlich betrieben. Andere hier nicht gezeigte Ausführungsformen werden zweckmä- ßigerweise auch als kontinuierliche Beschichtungsprozesse für Granulate betrieben. Die Beschichtungsapparateeinheit 1 weist einen als Fluidisie- rungsapparat 2 in Form eines Wirbelschichtapparates 3 ausge- bildeten Beschichtungsapparat 4 zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmittel 5 funktional beschichteten Granulat 6. In einer anderen, nicht gezeigten, Ausführungsform ist der Be- schichtungsapparat 4 als Strahlschichtapparat oder als Trom- melcoater ausgebildet. Der in der ersten Ausführungsform als Wirbelschichtapparat 3 ausgebildete Fluidisierungsapparat 2 weist eine als Beschich- tungskammer 7 ausgebildete Fluidisierungskammer 8 und eine unterhalb der Fluidisierungskammer 8 angeordnete Prozessgas- kammer 9 auf. Die Fluidisierungskammer 8 ist von der Prozess- gaskammer 9 durch einen Anströmboden 10 getrennt. Als An- strömboden 10 werden beispielsweise perforierte Bodenbleche verwendet. In der Fluidisierungskammer 8 werden die einen Wirkstoffge- halt aufweisenden Granulate 6 erzeugt oder diese werden über einen nicht dargestellten Granulateintrag zugeführt. Die Gra- nulate 6 werden in einem eine Granulatbetthöhe 11 aufweisen- den Granulatbett 12 von einem von der Prozessgaskammer 9 in die Fluidisierungskammer 8 strömenden Prozessgas 13 fluidi- siert. Die Granulatbetthöhe 11 ist vom Volumenstrom bzw. der Strömungsgeschwindigkeit des in die Fluidisierungskammer 8 strömenden Prozessgases 13 abhängig. Nach Beendigung des Be- schichtungsprozesses werden die beschichteten Granulate 6 über einen ebenfalls nicht gezeigten Granulataustrag aus dem Fluidisierungsapparat 2 ausgebracht. Das Prozessgas 13 wird mittels eines im Fluidisierungsapparat 2 angeordneten spülba- ren Filters 14 aufgereinigt und bspw. wieder der Prozessgas- kammer 9 zugeführt. Zudem ist in der als Beschichtungskammer 7 ausgebildeten Flu- idisierungskammer 8 eine regelbare Sprüheinrichtung 15 sowie ein Prozessanalysewerkzeug 16 angeordnet. Das Prozessanalysewerkzeug 16 ist als Messeinrichtung 17 zur spektralen-ortsaufgelösten Erfassung der VIS-NIR- Absorptionsspektren ausgebildet, zweckmäßigerweise als VIS- NIR Hyperspektralkamera 18. Als VIS-NIR Hyperspektralkamera 18 wurde in den Versuchen eine Hyperspec® EVNIR der Fa. Head- Wall Photonics Inc. eingesetzt, wobei diese ein NIR korri- giertes Objektiv aufwies. Die Messeinrichtung 17 ist diesbe- züglich konfiguriert VIS-NIR-Absorptionsspektren in einem Wellenlängenbereich zwischen 250 nm und 2500 nm zu erfassen, zweckmäßigerweise zwischen 550 nm und 1700 nm. Die Erfassung des Wirkstoffgehalts erfolgt in der ersten dar- gestellten Ausführungsform als Online-Messung direkt in der Beschichtungskammer 7. Die Sprüheinrichtung 15 weist mindestens ein Sprühelement 19 auf, wobei das Sprühelement 19 bevorzugt als eine Mehrstoff- düse 20 ausgebildet ist. In der ersten Ausführungsform ist die Sprüheinrichtung 15 mit einem als Mehrstoffdüse 20 ausge- bildeten Sprühelement 19 ausgestattet und als Kopfsprühein- heit 21 ausgebildet. Der Sprüheinrichtung 15 wird das zu versprühende Beschich- tungsmittel 5, insbesondere pH-abhängige und pH-unabhängige Polymere, sowie ein über einen Zerstäubergasdruck verfügendes Zerstäubergas 22 zugeführt. Durch Einstellung des Zerstäuber- gasdrucks ist eine Tröpfchengröße der durch die Sprüheinheit 15 versprühten Tröpfchen des Beschichtungsmittels 5 einstell- bar. Auch durch die Anpassung des Volumenstroms des zu ver- sprühenden Beschichtungsmittels 5 ist eine Änderung der Tröpfchengröße der durch die Sprüheinheit 15 versprühten Tröpfchen erzielbar. Darüber hinaus verfügt die Beschichtungsapparateeinheit 1 über eine mit der Sprüheinrichtung 15 verbundene, eine Regel- funktionalität aufweisende Steuereinrichtung 23. Die Steuereinrichtung 23 ist mit dem Prozessanalysewerkzeug 16 mittels Datenleitung 24 verbunden. Das Prozessanalysewerk- zeug 16 ist dazu konfiguriert den Wirkstoffgehalt der Granu- late zu messen und an eine als Bestandteil der Steuereinrich- tung 23 ausgebildete Auswerteeinheit 25 zu übermitteln. In der Auswerteeinheit 25 ist unter Berücksichtigung des gemes- senen Wirkstoffgehaltes der Granulate 6 die Massenzunahme des auf die Granulate 6 mittels des versprühten Beschichtungsmit- tels 5 aufgebrachten Beschichtungsmittels 5 bestimmbar und somit auch indirekt die Schichtdicke der Beschichtung. Der vom Prozessanalysewerkzeug 16 gemessene Wirkstoffgehalt der Granulate 6 wird als Wirkstoffgehaltistwert vom Prozessanaly- sewerkzeug 16 an die Steuereinrichtung 23 übergeben. Die eine Regelfunktionalität aufweisende Steuereinrichtung 23 ist dazu konfiguriert eine Regelabweichung zwischen einem Wirkstoffgehaltsollwert und dem als Wirkstoffgehaltistwert gemessenen Wirkstoffgehalt zu ermitteln. Der sich mit der Zeit ändernde, hinterlegte Wirkstoffgehaltsollwert ist bspw. empirisch durch Versuchsreihen ermittelt. In der Steuereinrichtung 23 wird die ermittelte Regelabwei- chung zur Ermittlung einer Stellgröße verwendet und diese an die regelbare Sprüheinrichtung 15 übermittelt. Zur Ermittlung der Stellgröße wird zweckmäßigerweise eine ein Proportional- glied und Integralglied aufweisende Funktion eingesetzt. Durch die Stellgröße wird die Sprüheinrichtung 15 geregelt, insbesondere der Art, dass durch die von der Steuereinrich- tung 23 an die Sprüheinrichtung 15 übermittelte Stellgröße ein Zerstäubergasdruck der Sprüheinrichtung 15 oder die Sprührate der Sprüheinrichtung 15 regelbar ist oder geregelt wird. Es ist auch möglich die Menge an versprühtem Beschich- tungsmittel 5 anzupassen, um eventuelle Sprühverluste auszu- gleichen. Bevorzugt weist die Steuereinrichtung 23 einen Wirkstoffge- halt-Toleranzwert auf und ist dazu konfiguriert, die Granu- late 6 mit einem Wirkstoffgehalt innerhalb des Wirkstoffge- halt-Toleranzwertes zu erzeugen. In der ersten Ausführungsform wird der Zerstäubergasdruck ge- regelt. Hierdurch wird bei der Herstellung der Granulate 6 eine Tröpfchengröße der durch die Sprüheinrichtung 15 ver- sprühten Tröpfchen eingestellt. In der Fig. 2 wird eine schematische Darstellung einer zwei- ten Ausführungsform einer Beschichtungsapparateeinheit 1 dar- gestellt. In der zweiten Ausführungsform weisen gleiche Bauteile im Vergleich mit dem ersten Ausführungsbeispiel gleiche Bezugs- zeichen auf. Im Unterschied zur ersten Ausführungsform weist der Fluidi- sierungsapparat 2 der Beschichtungsapparateeinheit 1 eine als Bodensprüheinheit 26 ausgebildete Sprüheinrichtung 15 und ein in der Beschichtungskammer 7 zentral angeordnetes und senk- recht stehendes Steigrohr 27 auf. Des Weiteren weist Die Be- schichtungskammer 7 einen Beschichtungskammerbypass 28 auf, in dem das Prozessanalysewerkzeug 16 angeordnet ist. In der zweiten Ausführungsform erfolgt somit eine Online-Messung des Wirkstoffgehalts im Beschichtungskammerbypass 28. Der Vorteil beim Bottom-Spray-Coating (Wurster-Prozess) ist eine sehr gleichmäßige Beschichtung, gekoppelt mit einer optimalen Filmqualität. Somit eignet sich der Beschichtungsprozess be- sonders zur gezielten Funktionalisierung von Granulaten 6, insbesondere um definierte und reproduzierbare Freisetzungs- profile eines Wirkstoffes zu erzielen. Beim Bottom-Spray-Coating wird von unten nach oben gesprüht. Die Sprühelemente 19, zweckmäßigerweise die Mehrstoffdüsen 20, sind im Anströmboden 10 integriert und damit vollständig von Produkt umgeben. Durch die Kombination von Anströmboden 10 und Steigrohr 27 wird eine gezielte und kontrollierte Be- wegung der Granulate 6 als Voraussetzung für den optimalen Auftrag der Beschichtungsmittel 5 auf die Granulate 6 er- zielt. Die gleichmäßigen Verweilzeiten der Granulate 6 in der Sprüh- zone 29 sorgen somit für eine homogene Filmqualität und Auf- tragungsmenge auf die einzelnen Granulate 6. Die Granulatge- schwindigkeit im Steigrohr 27 erzeugt außerdem eine hohe ki- netische Energie im Granulatbett 12, die einem Verkleben der Granulate 6 in feuchtem Zustand vorbeugt. Dadurch können auch sehr kleine Granulate 6 ohne Agglomeration beschichtet wer- den. Da die Bodensprüheinheit 26 mitten im Granulatstrom an- geordnet ist und gleichmäßig sprüht, wird zugleich auch einer frühzeitigen Verdunstung der Trägerflüssigkeit vorgebeugt. Das Ergebnis ist eine optimale Filmqualität für die gezielte Funktionalisierung der Granulate 6. In einer nicht gezeigten, aber realisierten dritten Ausfüh- rungsform wurde die Sprüheinrichtung 15 als Tangentialsprü- heinheit ausgebildet. In einer vierten und fünften nicht illustrierten Ausführungs- form wird die Messung des Wirkstoffgehalts der Granulate (6) als Atline-Messung oder als Offline-Messung durchgeführt. Bei einer weiteren Ausführungsform, die eine Atline-Messung des Wirkstoffgehalts der Granulate (6) aufweist ist die Aus- werteinheit (25) als Stand-Alone-Lösung ausgebildet, sodass die Auswerteeinheit (25) eigenständig, also ohne weitere Zu- satzgeräte, ihre Funktion erfüllen kann. In einem ersten Versuch wurden auf der Beschichtungsappara- teeinheit 1 gemäß Fig. 2 (Glatt GPCG 1.1 mit 6" Steigrohr 27 (Wurster-Einsatz)) Granulate 6 (MCC, Cellets® 200) mit Hilfe eines zellulosebasierten Bindemittels und eines Antitacking- mittels mit dem Ziel einer Wirkstoffbeladung von 50 % herge- stellt, wobei ein gut löslicher Wirkstoff zum Einsatz kam. In einem zweiten Versuch wurden auf einer nicht dargestellten Beschichtungsapparateeinheit 1 Granulate 6 mit Hilfe der Pro- Cell-Technologie (ProCell 5) direktgranuliert, wobei diese Technologie die Herstellung von hoch wirkstoffhaltigen Granu- laten 6 in einem Sprühbett ermöglicht. Als Wirkstoff wurde der gut lösliche Wirkstoff des ersten Versuchs eingesetzt. Im zweiten Versuch wurden zwei Arten von Granulaten 6 herge- stellt, nämlich Granulate 6 ohne Bindemittel und somit einem Wirkstoffgehalt von 100 % und mit 5 % zellulosebasiertem Bin- demittel und einem Wirkstoffgehalt von 95 %. Alle drei Granulatpopulationen wurden funktionell beschichtet mit einer Mischung oder einer sequentiellen Beschichtung aus zwei pH-abhängigen Polymeren einschließlich Trennmittel und Weichmacher. Beim Auftragen der eine Schichtdicke aufweisen- den Schicht als Beschichtung mit einer Mischung aus zwei Po- lymeren wurden Anteile von 10 bis 60 % bzw. 30 bis 60 % in 10 %-Intervalle ausgewertet, bei der sequentiellen Beschichtung wurden nur 30 % Beschichtungsanteile untersucht. Insgesamt wurden so 16 Proben erzeugt, deren Eigenschaften in Tabelle 1 näher beschrieben sind. Der Wirkstoffgehalt wurde mittels HPLC und DAD (PV 1741) gemessen. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über die untersuchten 16 Pro- ben, mit den Abkürzungen W: Wurster, PC: ProCell, seq.: se- quentielle Beschichtung, mix: Mischung der Polymere 1 und 2 aufgetragen, PEL: Pellets: Die Erfassung der VIS-NIR-Hyperspektraldaten in den nachste- hend durchgeführten Versuchen wurde mit einer Messeinrichtung 17 durchgeführt (Hyperspec® EVNIR, HeadWall Photonics Inc., Wellenlängenbereich: 560 - 1680nm, spektrale Auflösung 6 nm, räumliche Auflösung 70 um) in Push-Broom-Konfiguration. Es besteht aus einer NIR Zeilenkamera mit Objektiv, einem Spekt- rographen, einem Linearantrieb und einer Halogenlichtquelle. Zur Berechnung der Absorption der Proben wurde ein Spectra- lon®-Standard mit 99 % Reflexion gemessen. Für jede gemessene Probe wurde der räumlich aufgelöste Wirkstoffgehalt aus den räumlich aufgelösten, vorverarbeiteten Absorptionsspektren mittels PLS Regression berechnet. Die Auswertung erfolgt anhand einer Modellierung durch eine Partial Least Square-Regression. Die 16 Proben der untersuchten beschichteten Granulate 6 wur- den in einen Kalibrierungs- und einen Testdatensatz im Ver- hältnis von 1/1 aufgeteilt. Nur der Kalibrierungsdatensatz wurde für die Regressionsmodelle verwendet. Der Testdatensatz diente dann zur Validierung. Die Regressionsmodelle wurden anhand folgender Parameter bewertet: RMSEP: Root Mean Square Error of Prediction Rang: Anzahl der im Modell enthaltenen Hauptkomponenten R ² (coefficient of determination): Bestimmtheitsmaß RPD (residual prediction deviation): das Verhältnis der Standardabweichung der Vorhersage zum Standardfehler der Va- lidierung Das optimierte Kalibrierungsmodell lieferte die folgenden Ei- genschaften nach der externen Validierung: R ² = 99,82 RMSEP = 0,77 Rang = 5 RPD = 23,9 Figur 3 zeigt das Streudiagramm der vom Kalibrierungsmodell berechneten Wirkstoffgehalte gegen die mittels durch HPLC und DAD (PV 1741) für den Testdatensatz ermittelten Wirkstoffge- halte. Der tatsächliche Wirkstoffgehalt der Probe 4 betrug 81,35 %, und der Mittelwert des durch das verwendete Kalibrierungsmo- dell berechneten Wirkstoffgehalts betrug 80,9 %. Für der Probe 12 lagen die gemessenen und vorhergesagten Wirkstoffge- halte bei 29,33 % und 30,5 %. Aufgrund der sehr guten Korrelation zwischen gemessenen und vorhergesagten Wirkstoffgehalten wird eine Messung des Wirk- stoffgehalts während eines Beschichtungsprozesses unabhängig vom durchgeführten Beschichtungsprozess ermöglicht, sodass in der Auswerteeinheit 25 unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehaltes der Granulate 6 die Menge an auf die Granu- late 6 aufgetragenem Beschichtungsmittel 5 bestimmbar und so wenigstens indirekt die Schichtdicke der auf die Granulate 6 mittels des versprühten Beschichtungsmittels 5 aufgebrachten Schicht ermittelbar ist. Das Verfahren zur Herstellung von mit einem Beschichtungsmit- tel 5 funktional beschichteten Granulaten 6 aufweisend eine Beschichtungsapparateeinheit 1, mit einem Beschichtungsappa- rat 4 zur Beschichtung der Granulate 6 mit dem Beschichtungs- mittel 5, wobei der Beschichtungsapparat 4 eine Beschich- tungskammer 7 und eine in der Beschichtungskammer 7 angeord- nete Sprüheinrichtung 15 zum Versprühen des Beschichtungsmit- tels 5 aufweist, und wobei in der Beschichtungskammer 7 die über einen Wirkstoffgehalt verfügenden Granulate 6 in einem Beschichtungsprozess von der Sprüheinrichtung 15 mit einer Menge an Beschichtungsmittel 5 zur Ausbildung einer eine Schichtdicke aufweisenden Schicht beschichtet werden, und wo- bei die Beschichtungsapparateeinheit 1 ein Prozessanalyse- werkzeug 16 und eine elektronischen Auswerteeinheit 25 auf- weist, läuft so ab, dass das Prozessanalysewerkzeug 16 den Wirkstoffgehalt der Granulate 6 misst und dieser an die Aus- werteeinheit 25 übermittelt wird, sodass in der Auswerteein- heit 25 unter Berücksichtigung des gemessenen Wirkstoffgehal- tes der Granulate 6 die Massenzunahme der Granulate 6 mittels des auf die Granulate 6 aufgebrachten Beschichtungsmittels 5 bestimmt wird. Nach einer bevorzugten Ausgestaltung bestimmt die Auswer- teeinheit 25 aus der Massenzunahme der Granulate 6 eine Schichtdicke einer auf die Granulate 6 aufgebrachten Schicht an Beschichtungsmittel.