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Title:
CANNABINOID SOLUTION IN OIL
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2024/088844
Kind Code:
A1
Abstract:
A cannabinoid solution in oil, comprising one or more cannabinoids, wherein the cannabinoid solution is contained in a storage container that inhibits the effect of oxygen from the environment on the solution, and wherein the solution is free of added preservatives.

Inventors:
STÖRMER-TALLEUR BERND (DE)
Application Number:
PCT/EP2023/078950
Publication Date:
May 02, 2024
Filing Date:
October 18, 2023
Export Citation:
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Assignee:
STOERMER TALLEUR BERND (DE)
International Classes:
A61K9/08; A61K31/00; A61K47/14
Domestic Patent References:
WO2006063109A22006-06-15
Foreign References:
US20210251947A12021-08-19
DE102012105063B42021-11-11
Attorney, Agent or Firm:
EISENFÜHR SPEISER PATENTANWÄLTE RECHTSANWÄLTE PARTGMBB (DE)
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Claims:
Ansprüche: 1. Cannabinoidlösung in Öl, umfassend eines oder mehrere Cannabinoide, wo- bei die Cannabinoidlösung sich in einem Aufbewahrungsbehältnis befindet, das die Wirkung von Sauerstoff aus der Umgebung auf die Lösung unterbindet, und wobei die Lösung frei von zugesetzten Konservierungsmitteln ist. 2. Cannabinoidlösung nach Anspruch 1, wobei das Aufbewahrungsbehältnis die Wirkung von UV-Licht aus der Umgebung unterbindet. 3. Cannabinoidlösung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Lösung zusätzlich frei von zugesetzten Radikalfängern, Verbindungen mit phenolischen Gruppen und/oder Verbindungen mit basischen Eigenschaften ist. 4. Cannabinoidlösung nach einen der vorangehenden Ansprüche, wobei die Cannabinoide zu ≥ 50 Gew-%, bevorzugt zu ≥ 70 Gew-%, weiter bevorzugt zu ≥ 85 Gew-% und besonders bevorzugt zu ≥ 95 Gew-%, bevorzugt Dronabinol sind, bezo- gen auf das Gesamtgewicht der in der Lösung vorhandenen Cannabinoide. 5. Cannabinoidlösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das das Gas in dem Aufbewahrungsbehältnis ein Inertgas ist, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Edelgasen und Stickstoff. 6. Cannabinoidlösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei im Aufbewahrungsbehältnis ≤ 1 Gew%, bevorzugt ≤ 0,5 Gew% O2 bezogen auf das Gewicht der in der Lösung enthaltenen Cannabinoide vorhanden ist. 7. Cannabinoidlösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Öl ein MTC-Öl umfasst oder daraus besteht. 8. Cannabinoidlösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Aufbewahrungsbehältnis ein Vial, bevorzugt ein Braunglas- oder Violettglasvial ist, oder Teil eines Entnahmesystems zur Unterbindung von Sauerstoffrückfluss bei der Entnahme. 9. Cannabinoidlösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Lö- sung Augentropfen sind, Nasenöl ist oder ein Konzentrat zur Herstellung oral verab- reichbarer Lösungen ist. 10. Cannabinoidlösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Menge der Lösung einer Einmaldosis entspricht. 11. Cannabinoidlösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Lö- sung bei 25 °C und unter UV-Lichtausschluss für ≥ 3 Monate, bevorzugt für ≥ 6 Mo- nate stabil ist. 12. Verfahren zur Herstellung einer stabilen Cannabinoidlösung in Öl nach einem der Ansprüche 1 - 11, umfassend folgende Schritte: a) Bereitstellen eines cannabinoidhaltigen Auszugs oder eines oder mehrerer (teil- )synthetischer Cannabinoide, bevorzugt wie Anspruch 4 näher definiert, b) Bereitstellen eines Öls, bevorzugt wie in Anspruch 7 näher definiert, c) Bereitstellen eines Aufbewahrungsbehältnisses, wie in Anspruch 1 oder 8 näher definiert. d) Mischen der in Schritt a) und b) bereitgestellten Substanzen unter Sauerstoffaus- schluss, e) Füllen der in Schritt d) erzeugten Mischung unter Sauerstoffausschluss in das Aufbewahrungsbehältnis und f) Verschließen des befüllten Aufbewahrungsbehältnisses so dass kein Sauerstoff aus der Umgebung in das Behältnis gelangen kann. 13.) Verfahren nach Anspruch 12, wobei die in Schritt a) und/oder in Schritt b) be- reitgestellten Subtanzen einer entgasenden Behandlung unterworfen wurden.
Description:
Bernd Störmer-Talleur Mittelstraße 2, 31249 Hohenhameln, Cannabinoidlösung in Öl Die vorliegende Erfindung betrifft eine Cannabinoidlösung in Öl, umfassend eine oder meh- rere Cannabinoide, wobei sich die Cannabinoidlösung in einem Aufbewahrungsbehältnis befindet, dass die Wirkung von Sauerstoff aus der Umgebung auf die Lösung unterbindet, und wobei die Lösung frei zugesetzten Konservierungsmitteln, Radikalfängern, Verbindun- gen mit phenolischen Gruppen und Verbindungen mit basischen Eigenschaften ist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Cannabinoidlösung in Öl. Es sind mannigfaltige pharmakologische Wirkungen von Cannabinoiden aus der Hanf- planze Cannabis Sativa bekannt. Dementsprechend besteht ein hoher Bedarf von Formu- lierungen umfassend Cannabinoide, die entweder als Basis für eine verabreichungsfähige Formulierung dienen können oder die bereits verabreichungsfähig vorliegen. Von beson- derem Interesse ist in diesem Zusammenhang das Cannabinoid Dronabinol ((-)-Δ 9 -THC (6aR,10aR)-6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H -benzo[c]chromen-1-ol, nachfolgend auch verkürzend THC benannt). Aber auch andere Cannabinoide sind von erhöhtem Interesse. Leider hat es sich herausgestellt, dass Cannabinoid-Formulierungen, die leicht zu handha- ben sind, im Regelfall in Bezug auf ihre Wirkstoffe nicht ausreichend stabil sind. Dies gilt für Cannabinoide im Allgemeinen und Dronabinol im Besonderen. Bisher befinden sich insbesondere THC-Rohsubstanz bzw. THC-Isolate als eine harzig, sehr zähe, honigartige, gelbliche Masse auf dem Markt, die in Fertigspritzen aus Glas bspw.250 mg, 500 mg und 1000 mg abgefüllt für die Herstellung und Weiterverarbeitung zu einer Lösung gedacht sind. Dazu ist eine Erwärmung auf etwa 70°C notwendig, und anschließend eine Verdünnung mit Ölen möglich. Diese Lösungen müssen aber sehr zeit- nah eingesetzt werden, um eine Degenerierung der enthaltenen Cannabinoide und insbe- sondere des Dronabinols zu vermeiden. Als Alternative auf dem Markt gibt es derzeit eine Fertiglösung, die zur Stabilisierung der Cannabinoide und insbesondere des THC Palmithoylascorbinsäure einsetzt. Einen ähnlichen Ansatz findet sich in der DE 102012105063 B4, nach der auch bestimmte Zusätze zur Stabilisierung der Cannabinoide erforderlich sind. Grundsätzlich ist es aber erwünscht, in Lösungen, die für einen Arzneimitteleinsatz oder für andere Ansätze am Menschen oder im menschlichen Körper gedacht sind, möglichst wenig Zusatzstoffe zu haben, um unerwünschte Neben- und Kreuzreaktionen zu vermei- den. Nach dem derzeitigen Stand der Technik waren aber solche Zusatzstoffe insbeson- dere für ölhaltige Lösungen bislang für notwendig erachtet worden. Ausgehend von dieser Ausgangssituation war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine stabilisierte Cannabinoidlösung anzugeben, die mit möglichst wenig Zusatzstoffen aus- kommt. Gelöst wird diese Aufgabe durch eine Cannabinoidlösung in Öl, umfassend eines oder mehrere Cannabinoide, wobei die Cannabinoidlösung sich in einem Aufbewahrungsbehält- nis befindet, das die Wirkung von Sauerstoff aus der Umgebung auf die Lösung unterbin- det, und wobei die Lösung frei von zugesetzten Konservierungsmitteln ist. Überraschenderweise und entgegen dem Vorurteil der Fachwelt hat sich herausgestellt, dass es lediglich notwendig ist, einen weitestgehenden Sauerstoffausschluss zu gewähr- leisen, um eine gute Stabilität der Cannabinoide in einer öligen Lösung zu gewährleisten. Cannabinoide im Sinne der vorliegenden Erfindung sind dabei die nachfolgenden Gruppen a)-l) und m.: a) Cannabigerol-artige (CBG) Cannabinerolsäure A Cannabigerovarin Cannabigerolsäure A Cannabigerolsäure A Monomethylether Cannabigerovarinsäure A b) Cannabichromen-artige (CBC) ±)-Cannabichromen (±)-Cannabichromensäure A (±)-Cannabichromevarin Cannabichromevarinsäure A c) Cannabidiol-artige ( CBD) (−)-Cannabidiol Cannabidiol Monomethylether Cannabidiolsäure Cannabidivarinsäure Cannabidiorcol d) Cannabinodiol-artige ( CBND) e) Tetrahydrocannabinol-artige ( THC) Δ 9 -Tetrahydrocannabinol-C5 Δ 9 -Tetrahydrocannabinol-C 4 Δ 9 Tetrahydrocannabivarin Δ 9 -Tetrahydrocannabiorcol Δ 9 -Tetrahydro- cannabinolsäure A Δ 9 -Tetrahydro- cannabinolsäure B Δ 9 -Tetrahydro- cannabinolsäure-C 4 Δ 9 -Tetrahydro- cannabivarinsäure A A und/oder B Δ 9 -Tetrahydro- (−)-Δ 8 -trans-(6aR,10aR)- Δ 8 -Tetrahydrocannabinol cannabiorcolsäure A und/oder B (−)-Δ 8 -trans-(6aR,10aR)- (−)- -Δ 9 -Tetrahydrocannabinol Tetrahydrocannabinolsäure A f) Cannabinol-artige ( CBN) Cannabiorcol Cannabinolsäure A Ńannabinolmethylether

g) Cannabitriol-artige (CBT)

tetrahydrocannabinol Cannabitriolester (−)-(6aR,9S,10S,10aR)- 9,10-Dihydroxy- hexahydrocannabinol, Cannabiripsol - 10-Oxo-Δ 6a(10a) - Δ 9 -tetrahydrocannabinol tetrahydrocannabinol

h) Cannabielsoinartige ( CBE) Cannabielsoin - C 3 -Cannabielsoin B

Cannabifuran Dehydrocannabifuran Cannabiglendol-C3 i) Isocannabinoide - - Isotetrahydrocannabinol (±)-Δ 7 -1,2-cis- (1R,3R,6S/1S,3S,6R)- (−)-Δ 7 -trans-(1R,3R,6R)- Isotetrahydro- Isotetrahydrocannabivarin cannabivarin

j) Cannabicyclol-artige (CBL) (±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)- (±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)- (±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)- Cannabicyclol Cannabicyclolsäure A Cannabicyclovarin k) Cannabicitran-artige (CBT) Cannabicitran

l) Cannabichromanon-artige (CBCN) Cannabichromanon Cannabichromanon-C 3 Cannabicoumaronon

m.) Synthetische Cannabinoide Tetrahydrocannabiphorol Tetrahydrocannibidiol Als erfindungsgemäße Cannabinoidlösung im Sinne dieses Textes ist dabei stets die Kom- bination aus öliger Cannabinoidlösung mit dem entsprechenden Aufbewahrungsbehältnis zu verstehen, sofern sich nicht aus dem Textzusammenhang eindeutig etwas Abweichen- des ergibt. Zugesetzte Mittel hier im Sinne des vorliegenden Textes sind solche, die einer Lösung oder Formulierung hinzugefügt wurden. Zugesetzte Mittel sind dabei nicht solche, die aus na- türlichen Auszügen aus der Hanfpflanze Cannabis Sativa stammen, sofern diese Auszüge zur Anreicherung der Cannabinoide dienen. Konservierungsmittel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Stoffe, die Lebensmittel, Kosmetika oder Arzneimitteln zugesetzt werden, um deren bakteriellen oder chemischen Abbau zu verhindern. Kern der vorliegenden Erfindung ist es somit, dass es überraschender Weise möglich ist, Cannabinoidlösungen ohne Zusatz von stabilisierenden Mitteln durch ein geeignetes Auf- bewahrungsbehältnis haltbar bereitzustellen. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung (hierzu gehört auch das erfin- dungsgemäß einzusetzende Aufbewahrungsbehältnis), wobei das Aufbewahrungsbehält- nis die Wirkung von UV-Licht aus der Umgebung unterbindet. Auch wenn in dem Ausschluss der Wirkung von Sauerstoff ein wesentlicher Grund für den stabilisierenden Effekt ist, wird die Stabilisierung der Cannabinoide in der Öllösung durch den Ausschluss von UV-Licht weiter unterstützt. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung, wobei die Lösung zusätzlich frei von zugesetzten Radikalfängern, Verbindungen mit phenolischen Gruppen und/oder Ver- bindungen mit basischen Eigenschaften ist. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung, die frei von einzelnen, mehreren oder allen nachfolgenden Substanzen (Stabilisatoren, Emulgatoren, Radikalbringer, Kom- plexbildner und/oder Antioxidationsmittel), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kresol (Methylphenol), 2-tert.-Butylphenol, 4-tert.-Butylphenol, 2,4-Di-tert.-butylphenol, 2- Methyl-4-tert.-butylphenol, 2-tert.-Butyl-4-methylphenol, 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, 4-tert.-Butyl-2,6-dimethylphenol, 2,3,6- Trimethylphenol, 2,4,5-Trimethylphenol, 2,4,6-Tri- methylphenol, 6-tert.-Butyl-2,4-dimethylphenol, Chinone inbesondere Hydrochinon, Hydro- chinonmonomethylether, 2-Methylhydrochinon, 2,5-Di-tert.-Buthylhydrochinon, Benzochi- non und/oder Hydrochinonmonomethylether; 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (Vanillin), 4-Hydroxy-3-ethoxybenzal- dehyd (Ethylva- nillin), 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (Isovanillin), 1-(4-Hydroxy-3-methoxy-phe- nyl)etha- non (Acetovanillon), Eugenol, Dihydroeugenol, Isoeugenol, Tocopherole, insbe- sondere alpha-, beta-, gamma-, delta- und epsilon-Tocopherol und/oder alpha-Toco- pherolhydrochinon; Verbindungen, welche saure Protonen aufweisen, insbesondere Carbonsäuren, Hydroxyle und/oder Thiole und/oder die entsprechenden Salze der deprotonierten Verbindung, ganz besonders Carbonsäuresalze, Phenolate oder Thiolate, bevorzugt mit Kalium, Natrium, Ammonium oder Calcium als Kationen, als konkrete Bespiele Salicylsäure, Salicylate wie Natriumsalicylat; aromatische Carbonsäuren mit mindestens einer phenolischen Hydro- xylgruppe, Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminogruppe oder Thiolgruppe, sowie deren Salze und/oder Ester, einschließlich entsprechender Verbindungen mit mehreren Carbonsäure- gruppen und/oder Estergruppen; Verbindungen mit mindestens zwei Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl-, Thiol- und/oder Aminogruppen, inbesondere auch"Endiol"- Verbindungen; Lecithin; Nitriloessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ihre Salze ; insbesondere Carbonsäuren mit mindestens einer oder zwei oder mehr als zwei olefini- schen Doppelbindungen wie Linolensäure, Arachidonsäure, sowie ihre Salze und Ester; Ascorbinsäure und ihre Salze und Ester wie z. B. Natrium-L-ascorbat, Calcium-L-ascorbat, 6-Palmitoyl-L-Ascorbinsaeure; Alginsäure, Glucuronsäure, Mannuronsäure, ihre Salze und Ester, Propylenglykolalginat; Vitamin E wie natürliche Tocopherole, synthetisches α-, γ-, δ- Tocopherol; butyliertes Hydroxyanisoi (BHA) und seine Salze; butyliertes Hydroxytoluol (BHT) und seine Salze; 2,6-Di-tertiär-butyl-p-kresol und seine Salze; 2,6-Di-tertiär-butyl- phenol und seine Salze; Hydroxy-, Dihydroxy- und Trihydroxybenzoesäuren, ihre Ester und Salze wie z. B. Propylgallat, Octylgallat, Dodecylgallat; Nimesulide; sowie Sulfhydryle (SH) und Mercaptide und ihre Salze, inbesondere Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calciumsalze der vorstehend genannten Verbindungen, oder Ester mit Glycerin und Propylenglykol, De- rivate der Ascorbinsäure, wie Calcium-L-ascorbat oder Palmitoyl-L- Ascorbinsäure, Bentonit, Carrageen, Cellulosen wie die Methylcellulose,Cetylalkohol,Cetylstearylalko- hol,Cholesterol,Emulgierender Cetylstearylalkohol, Fettalkohole, Gelatine, Glycerolmono- stearat, Laureth-2, Laureth-4, Lecithin (z.B. Eigelb, Soja), Magnesiumstearat, Macrogolste- arat, Milchproteine und andere Proteine, Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren (ins- besondere E 471), Natriumcetylstearylsulfat, Natriumlaurylsulfat (SLS), Oleylalkohol, Phospholipide, Poloxamere, Polysorbate (z.B. Polysorbat 20, 40, Polysorbat 60, Polysor- bat 80), Saccharoseester wie Saccharosemonopalmitat, Sorbitanmonolaurat (Span 20), Sorbitanmonopalmitat (Span 40), Sorbitanmonostearat (Span 60), Sorbitanmonooleat (Span 80),Stearylalkohol und Triethanolamin mit Fettsäuren. (Ende der Aufzählung der oben genannten Gruppe der bevorzugt ausgeschlossenen Ver- bindungen) Das Vermeiden entsprechender Zusätze ist aus den gleichen Gründen sinnvoll wie auch das Vermeiden von zugesetzten Konservierungsmitteln. Überraschenderweise zeigt es sich, dass trotz des Verzichtes auf diese Zusätze stabile Cannabinoidlösungen in Öl mög- lich sind. Bevorzugt ist es, dass zusätzlich zu dem Auszug aus Cannabis Sativa keine weiteren Zu- satzstoffe außer Öl der erfindungsgemäßen Cannabinoidlösung hinzugefügt werden. In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, dass die erfindungsgemäße Cannabinoidlösung Terpene und/oder ätherische Öle umfasst und bevorzugt sonst keine weiteren Zusatz- stoffe. Diese ätherischen Öle/Terpene können bei geeigneter Auswahl und Konzentration zu einer Verstärkung der Wirkung der Cannabinoide, insbesondere des THC (Dronabinol) führen. Dem Fachmann ist selbstverständlich klar, dass das Lösungsmittel (das Öl, siehe auch weiter unten) nicht zu den ausgeschlossenen Zusatzstoffen zählt. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung, wobei die Cannabinoide zu ≥ 50 Gew-%, bevorzugt zu ≥ 70 Gew-%, weiter bevorzugt zu ≥ 85 Gew-% und besonders bevorzugt zu ≥ 95 Gew-%, bevorzugt Dronabinol sind, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Lösung vorhandenen Cannabinoide. Ein hoher Anteil von Dronabinol an den in der erfindungsgemäßen Cannabinoidlösung ent- haltenen Cannabinoiden ist für viele medizinische Anwendungen wünschenswert. Dabei kann hier, wie allgemein, das Cannabinoid aus natürlichen Quellen stammen, wobei es sich um Vollspektrum-Extrakte aus einer Cannabispflanze handeln kann oder entspre- chende Extrakte mit nachfolgenden Anreicherungen an bestimmten Inhaltsstoffen, insbe- sondere an Dronabinol, es kann sich aber auch um artifiziell hergestellte Cannabinoide im Sinne der vorliegenden Erfindung handeln. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung, wobei das Gas in dem Aufbe- wahrungsbehältnis ein Inertgas ist, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Edelgasen und Stickstoff. Im Regelfall wird es sinnvoll sein, in dem erfindungsgemäß einzusetzenden Aufbewah- rungsbehältnis eine Gasphase vorzusehen. Dabei ist es im Sinne der Erfindung sinnvoll, ein sauerstofffreies Gas zu wählen, wobei die genannten Inertgase sich als besonders gut handhabbar erwiesen haben. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung, wobei im Aufbewahrungsbe- hältnis ≤ 1 Gew%, bevorzugt ≤ 0,5 Gew% O 2 bezogen auf das Gewicht der in der Lösung enthaltenen Cannabinoide vorhanden ist. Um eine hohe Haltbarkeit zu gewährleisten, kann es sinnvoll sein, den Anteil an gelöstem Sauerstoff zu kontrollieren. Insbesondere ist es möglich, dass das Lösemittel (Öl) noch Sauerstoff umfasst. Vor Lösen der erfindungsgemäß einzusetzenden Cannabinoide im Öl können dazu Maßnahmen ergriffen werden, um evtl. noch vorhandenen Sauerstoff zu ver- ringern bzw. zu entfernen. Hierzu stehen dem Fachmann eine Reihe von Möglichkeiten zur Verfügung, bevorzugte Möglichkeiten sind das Anlegen von Vakuum, thermische Entga- sung, der Zusatz von Entschäumern wie z.B Dimeticon, Simeticon oder Ultraschallbehand- lung. Bei dem erfindungsgemäß einzusetzendem Öl handelt es sich bevorzugt um ein Mono-, Di- oder Triglycerid. Es kann sich dabei bevorzugt um ein natürliches oder ein syntheti- sches Öl handeln. Beispiele für solche Öle sind , Rapsöl, gehärtetes Palmöl, gehärtetes Sojaöl, Erdnußöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Avocadoöl, Jojobaöl, Weizenkeimöl, Macadamianußöl, Aprikosenkernöl, Hanföl, Rosmarienöl, Kamillenöl, Salbeiöl, Calendu- laöl, Lavendelöl, Johanniskrautöl, Melissenöl, Sanddornöl, Zedernholzöl, Zypressenöl, Nachtkerzenöl, Johannisbeerkernöl, Hagebuttenöl, Fischöl, Distelöl, Moringa Samenöl, Ri- zinusöl, Süssmandelöl, Maiskeimöl, Canolaöl, Arganöl, Amaranth Samenöl und/oder Be- standteile dieser Öle. Unter den Begriff Bestandteile dieser Öle fallen insbesondere solche Ölfraktionen, die sich durch einen einheitlichen und standardisierten Aufbau, durch ihren Grad der Sättigung und/oder durch die Anzahl der Doppelbindung spezifiziert sind. Es ist anzumerken, dass entgegen der gängigen Definitionen für die Zwecke dieses Textes auch Propylenglykol und Glycerin als Öl gelten. Für die bevorzugte engere Definition von Öl im Sinne dieses Textes sind diese beiden Lösemittel aber ausgeschlossen. Das für die erfindungsgemäße Cannabinoidlösung einzusetzende Öl ist bevorzugt ein syn- thetisches oder natürliches Triglycerid, besonders bevorzugt ein Triglycerid in dem C8-C10 oder C12 Carbonsäuren (insbesondere C8, C10 und/oder C12-Carbonsäuren) mit Glycerin verestert sind. Diese Öle werden auch als MCT-Öle oder Neutralöle bezeichnet. Dementsprechend ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung besonders bevorzugt, wobei das Öl ein MTC-Öl umfasst oder daraus besteht. Besonders bevorzugte natürliche Öle im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hanföl, Kokosnussöl, Mandelöl, Boretschsamenöl, Se- samöl, Johannesbrotkernöl, Leinöl, Palmöl, Sojaöl und Arganöl. Bevorzugt erfüllt das eingesetzte Öl die Anforderungen der pharmazeutischen Spezifikati- onen aktueller Pharmastandards und Pharmakopöen, bevorzugt wenigstens einer, bevor- zugt aller der nachfolgend genannten: DAB (Deutsches Arzneibuch), EuAB (Europäisches Arzneibuch) und deren Codizes (DAC). Selbstverständlich kann es sich bei dem eingesetzten Öl auch um eine Mischung von ver- schiedenen Ölen handeln oder es kann auch nur eine einzige Sorte Öl eingesetzt werden. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung, wobei das einzusetzende Öl, Rizinusölbestandteile und/oder Terpenoide und/oder allgemein Terpene umfasst, wobei die Terpene bevorzugt aus Hanfpflanzen und/oder Hopfen stammen. Besonders bevorzugt sind die bevorzugt einzusetzende Ölbestandteile Triglyceride, Monoglyceride und/oder Diglyceride mit hydroxylierten Fetträureketten, z.B. mit 9-Hydroxyölsäurerest. Bevorzugte Terpene insbesondere aus Hanfpflanzen sind: Alpha-Pinen, Camphen, beta- Pinen, beta-Myrcen, delta-3-Caren, alpha-terpinen, p-Isopropyltoluen, d-Limonen, Ocimen, gamma-Terpinen, Valencen, Terpinolen, Linalool, Isopulegol, Geraniol, beta-Caryophyl- lene, alpha-Humulene, Nerodiol, Guajol, alpha. Bisabolol, Borneol und Cineol. Bevorzugt ist auch eine Mischung aus mindestens einem oder/und mehreren Triglyceriden (Ölen) wie weiter oben beschrieben und den vorbeschriebenen Terpenen aus der Cannabispflanze oder aus anderen Pflanzen gewonnenen oder synthetisch hergestellten Terpenen aus der Gruppe der Monoterpene, Sesquiterpene und/oder deren Mischungen. Die bevorzugten Bestandteile, insbesondere Terpene (ätherische Ölbestandteile) insbe- sondere aus Hanfpflanzen werden für den Entourage-Effekt (d.h. eine modulierende, teil- weise verstärkende Wirkung des Hauptwirkstoffes, insbesondere THC) von Cannabisext- rakten verantwortlich gemacht. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass die erfindungsgemäße Cannabinoidlösung nur Öl und öllösliche Bestandteile enthält. Dies bedeutet auch, dass bevorzugt keine Festbe- standteile enthalten sind und dass die erfindungsgemäße Cannabinoidlösung keinem Ho- mogenisierungsschritt unterworfen wurde. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Cannabinoidlösung, wobei das Aufbewahrungsbe- hältnis ein Vial, bevorzugt ein Braunglasvial oder Violettglasvial ist. Bevorzugte erfindungsgemäße Aufbewahrungsbehältnisse, insbesondere die bevorzugten genannten Vials, aber auch die weiter unten beschriebenen besonderen Gefäße, haben eine bevorzugte Größe 10 ml - 1000 ml (für Mehrfachdosen) oder sind als Einmaldosis ausgestaltet. Bevorzugt sind die erfindungsgemäß einzusetzenden Aufbewahrungsbehält- nisse einfach nahezu vollständig entleerbar mittels eines geeigneten handelsüblichen Ent- nahmesystems. Insbesondere können die erfindungsgemäß einzusetzenden Aufbewahrungsmittel und ganz besonders die Vials mit einem geeigneten und vorzugsweise durch eine Entnahme- vorrichtung durchstoßbaren Verschlussstopfen versehen sein, wobei der Verschlussstop- fen sowohl teflonfrei als auch teflonbeschichtet sein kann. Der Verschlussstopfen muss ebenfalls eine äußerst geringe Gasdiffusion oder sogar den Ausschluss einer Gasdiffusion aus oder in das Aufbewahrungsbehältnis gewährleisten. Eine bevorzugte Aufgabe der Erfindung war es darüber hinaus, eine Cannabinoidlösung anzugeben, die auch bei einer wiederholten Entnahme aus dem Aufbewahrungsgefäß eine hohe Stabilität aufweist. Insbesondere für diese bevorzugte Anwendung kann gegenüber den bisher konkret be- schriebenen Aufbewahrungsmitteln ein Aufbewahrungs- (und Anwendungs-)behältnis be- vorzugt sein (für die erfindungsgemäße Cannabinoidlösung bzw. als Teil von ihr, sofern das Aufbewahrungsmittel mit dazugehört), das Teil eines Entnahmesystems zu Unterbin- dung von Sauerstoffrückfluss bei der Entnahme ist. Solche Systeme zu Unterbindung von Sauerstoffrückfluss bei der Entnahme im Sinne die- ses Textes bewirken, wenn aus dem Aufbewahrungsbehältnis die erfindungsgemäße Can- nabinoidlösung entnommen wird, dass es zu einem sehr stark verringerten Sauerstoffrück- fluss, bevorzugt zu einem vollständig verhinderten Sauerstoffrückfluss kommt. Solche Ent- nahmesysteme funktionieren im Regelfall dadurch, dass das Volumen des eigentlichen Aufbewahrungsbehältnisses bei der Entnahme um das Volumen der entnommenen erfin- dungsgemäßen Cannabinoidlösung verringert wird, wobei bevorzugt gleichzeitig eine Rückflussverhinderungsvorrichtung bspw. in Form eines Ventiles vorhanden ist. Beispiele für solche Entnahmesysteme sind bspw. bekannt von der Firma PACKSYS GmbH, Feldafing, dort werden sie als Airless-Flasche angeboten, einerseits als „Airless Bag-In-Bottle System“ oder als „Schleppkolbensystem“. Ein alternatives ebenfalls geeignetes System wird von der Firma GAPLAST GmbH, Saul- Altenau, angeboten, z. B. unter der Produktlinie „AirlessMotion“, die sowohl Sprüh-, als auch Tropffunktionen ermöglicht. Ein weiteres alternatives ebenfalls geeignetes System wird von der Firma URSATEC, Tholey, unter dem Systemnamen COMFORT angeboten. Üblicherweise werden die genannten Entnahmesysteme für hydrophile Lösungen ange- wendet. Neu ist die Anwendung mit öliger cannabinoid-THC-haltiger Lösung. Der Innenbeutel des Bag-in-Bottle Systems besteht erfindungsgemäße bevorzugt aus ei- nem Dreischichtsystem aus Surlyn 1601 oder 1650 oder einem anderen ölkompatiblen Surlyn (Ionomer) als Innenbeutel, EVOH als Sauerstoffsperrung als mittlere Schicht des Innenbeutels und PE ( Polyethylen) als äußere Schicht des Innenbeutels. Für den Verschluss werden bevorzugt als Steigrohr Polypropylen/Polyethylen und eine nicht rostende Stahlkugel und als Dichtmaterial für die Verschlusskappe Polyethylen oder EVA Ethinyl-Vinyl-Acetat verwendet, um nach außen gegen Luft-(Sauerstoff-) einflüsse ab- geschirmt zu sein. Verschlusskappen können je nach Anwendung bevorzugt Sprühkappen ohne Schnorchel, Sprühlkappen mit Schnorchel, Sprühkappen mit Senkrechtkonus sein, um diese als Mun- spray, Nasenspray, Ohrenspray und /oder Dermalspray anwenden zu können. Eine Kombination aus diesen Gefäßen mit öligen Lösungen, hier oxidationsempfindliche Cannabinoid- Dronabinollösung, macht eine Anwendung konservierungsstofffreier THC- Lösung erst möglich. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Cannabinoidlö- sung in Öl auch bei üblichen Gebrauchsvorgängen, also bei Entnahme aus den entspre- chenden Gefäßen z. B. durch den Endverbraucher stabil sind. Stabil in diesem Zusammenhang bedeutet, dass bei einer Entnahme drei Mal am Tag in Form von jeweils zwei Sprühstößen oder ja 20 Tropen (je nach System) eine Verfärbung der sich im Aufbewahrungsbehältnis befindlichen erfindungsgemäßen Cannabinoidlösung mit dem unbewaffneten Auge nach einer Anwendungsdauer von 3 Wochen, bevorzugt 4 Wochen, weiter bevorzugt 6 Wochen, noch weiter bevorzugt 8 Wochen, und besonders bevorzugt 3 Monaten nicht feststellbar ist. Weiter bevorzugt werden auch – trotz des beschriebenen Entnahmeregimes – die weiter unten beschriebenen Stabilitätskriterien allgemeiner Art ebenfalls erfüllt. Diese hohe Stabilität – auch in Kombination mit der entsprechenden Entnahme – war bis- lang von der Fachmannwelt nicht erwartet worden, sonst wäre ein entsprechender Ansatz bei dem ständigen Bedarf an konservierungsfreien Cannabinoidlösungen längst umgesetzt worden. Eine vorzugsweise für Apotheken optimale Abfüllgröße unter Ausschluss von Sauerstoff und UV-Licht sind Braunglasvials in den Vialvolumina 10ml - 40ml in den Abfüllkonzentra- tionen von 1-10%, vorzugsweise 2,5% (2,5mg/ml), 5% (5mg/ml) erfindungsgemäße Can- nabinoidlösung, auch aus Isolaten der Cannabispflanze. Dies gewährleitstet eine nach der gültigen Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (maximal 500mg Dronabinol für den Bedarf von 30 Tagen für 1 Patienten) optimale Abfüllmenge in ein Abgabegefäß an den Endverbraucher. Die erfindungsgemäße Cannabinoidlösung verhindert wegen der Abwesenheit von Koser- vierungsmitteln Reaktionen mit anderen Applikationsformen von Arzneimitteln, die mit die- ser öligen Lösung in Kontakt kommen, insbesondere Fertigarzneimittel jeglicher Form, vor- zugsweise Weichgelatinekapseln, Implantatbehältnisse, TTS (Transermale Therapeuti- sche Systeme), dermatologische, vorzugsweise flüssige und halbfeste Zubereitungen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine erfindungsbemäße Cannabinoidlösung, wobei die Lö- sung Augentropfen darstellt, ein Nasenöl ist, oder ein Konzentrat zur Herstellung oral ver- abreichbarer Lösungen ist. Damit ist bevorzugt die erfindungsbemäße Cannabinoidlösung entweder anwendungsfertig oder auch für weitere anwendungsvorbereitende Schritte zu- gänglich. Ein solcher zusätzlicher Schritt könnte erfindungsgemäß bevorzugt auch die Füllung von Weichgelantinekapseln sein. Erfindungsgemäß bevorzugt ist Cannabinoidlösung, wobei die Lösung bei 25 °C und unter UV-Lichtausschluss für ≥ 3 Monate, bevorzugt für ≥ 6 Monate stabil ist. Stabil bedeutet dabei im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass bei 25 °C und unter UV Licht-Ausschluss die Lösung (in ihrem erfindungsgemäß einzusetzenden Aufbewahrungs- behältnis) nach dem Zeitpunkt x (für den sie als stabil zu bewerten ist) weniger als 5% der in ihr ursprünglich enthaltenen Cannabinoide durch Abbau verloren hat. Bevorzugt liegt zusätzlich noch eine Stabilität gemäß Spezifikation nach DAC D-100, EU- GMP Leitfaden ICH, vor. Eine besonders bevorzugte Anwendungsform im Sinne der Erfindung ist die Kombination von Propylenglycol und Glycerol als hydrophiles Lösungsmittel mit einem komplett ohne den Einsatz von Zusatzstoffen hergestellten THC (Dronabinol) für den Einsatz im Bereich der oder in der Lunge. Hier ist besonders vorteilhaft, dass Lungenentzündungen und sogar Todesfälle, die durch die Inhalation von Konservierungsstoffen, Antioxidationsmitteln und/oder Emulgatoren verursacht werden nicht auftreten können. Teil der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Cannabinoidlösung wie oben beschrieben, insbesondere in den bevorzugten Varianten, umfassend folgende Schritte: a) Bereitstellen eines cannabinoidhaltigen Auszugs oder eines oder mehrerer (teil-)synthe- tischer Cannabinoide, bevorzugt wie weiter oben näher definiert, b) Bereitstellen eines Öls, bevorzugt wie oben näher definiert, c) Bereitstellen eines Aufbewahrungsbehältnisses, wie oben näher definiert. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass durch das erfindungsgemäße Verfah- ren effektiv haltbare Cannabinoidlösung in Öl bereitgestellt werden können. Dies überwin- det auch einen Vorteil in der Fachwelt, in der ein solcher Ansatz bislang nicht verfolgt wurde. In das erfindungsgemäße Verfahren können selbstverständlich im Schritt a) cannabinoid- haltige Auszüge aus ausschließlich natürlichen Quellen, für den Fachmann nachvollzieh- bar natürlich in einem öllöslichen Zustand, oder aber auch künstlich hergestellte Cannabi- noide oder entsprechende Mischungen eingesetzt werden. Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren, wobei in Schritt a) und/oder in Schritt b) bereitgestellte Substanzen einer Entgasungsbehandlung unterworfen wurden. Dies dient insbesondere dazu, den Sauerstoffgehalt in der Lösung zu minimieren oder komplett Sau- erstoff in der Lösung zu vermeiden. Grundsätzlich ist anzumerken, dass im Rahmen der Erfindung das bevorzugte Cannabi- noid Dronabinol ist, es sind aber Vollspektrumextrakte aus Cannabispflanzen unter dem Begriff „Cannabinoidlösungen“ zu fassen, wie auch Extrakte mit angereicherten einzelnen Inhaltsstoffen, insbesondere von THC (Dronabinol). Beispiele Beispiel 1 Herstellungsrezeptur für eine 2,5%ige ölige Dronabinollösung: Dronabinolreinsubstanz ist eine bei Raumtemperatur zähe, honig- harzartige Substanz mit leicht cremig weißer bis leicht weiß gelblicher Färbung. a) Entnahme von 2,5g des Dronabinols, synthetisch oder Isolat aus einem sauerstoffdich- ten, gasdicht verschlossenen Behältnisse (üblich z.B. Glasspritze als Primärpackmittel o- der Vial, mittels Anwendung von Wärme bei 70 Grad zur Verflüssigung bzw. zur Erniedri- gung der Viskosität mittels Heißluft oder anderer geeigneter Wärmequellen unter Sauer- stoffausschluss (Vakuum), und oder Inertgasatmosphäre ( Stickstoff, Argon, andere Edel- gase) und unter UV Licht-Ausschluss hier Dronabinol der Fa. Echo Pharmaceuticals , Lei- den, Niederlande. b) Einwaage (hier Entleerung der Spritzen mit der korrekten Menge THC) nach a) in ein Gefäß (z.B. Becherglas bzw. industrielle Apparatur zur Mischung von öligen Flüssigkeiten), hier MCT Miglyol812N (Hersteller: IOI Oleo GmbH Hamburg) , unter Anwendung von Wärme bei-70 Grad Celsius unter Sauerstoffausschluss (Vakuum) und/oder Inertgasat- mosphäre (Stickstoff, Argon andere Edelgase). 2,5g Dronabinol pro 100 ml Lösung einstellen. Zugabe von mittelkettigen Triglyceriden (hier: Miglyol 812N, Dichte 0,93-0,96, nach b) mit der Dichte von durchschnittlich 0,954, 0,93-0,96 bei 20 °C) zu 100 Massenteilen (100g, entsprechend 94,7g Miglyol 812 bei Normaltemperatur), hier MCT Miglyol812N nach Punkt b), unter Anwendung von Wärme bei 70 Grad Celsius ebenfalls unter Sauerstoffausschluss (Vakuum) und/oder Inertgasatmosphäre (Stickstoff, Argon andere Edelgase) und unter UV Licht -Ausschluss Hierzu wird die erforderliche Menge/Masse des eingewogenen Dronabinols auf 70 Grad Celsius erwärmt und mit dem verwendeten ebenfalls auf 70 Grad Celsius erwärmten Öl versetzt, ca.10min lang bis zur vollständigen Lösung des Dronabinols verrührt. Gemischt wird mit einer langsamen Rührgeschwindigkeit mittels Magnetrührer bzw. Rührstabs oder Rührapparaturen der Fa. Groninger. Diese fertige klare bis leicht gelbliche Lösung, das fertig gelöste Rezepturkonzentrat, im Anschluss in Braunglas, oder Violettglas abfüllen, ebenfalls unter Sauerstoffausschluss (Vakuum) und/oder Inertgasatmosphäre (Stickstoff, Argon andere Edelgase) und durch ei- nen Verschlussstopfen, und verschließen und lichtgeschützt (UV-Schutz) aufbewahren. Die Rezepturbestandteile m/V sind nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln ge- mäß ihrer Dichte (m/V_ Masse/Volumen/Temperatur) anzupassen und exakt auf den Ge- halt an THC zu berechnen, so dass im Ergebnis eine 2,5%ige (m/V), entsprechend 25mg/ml resultiert. Anzugeben ist allerdings die Menge THC in Masse/Volumen mg/ml. Die Dichte der Endlösung wird durch THC in den Konzentrationen zwischen 0,5% bis 10% nur unbedeutend verändert. Diese Lösung ist unter den oben beschriebenen Voraussetzungen für ≥ 6 Monate stabil. Beispiel 2: Stabilität unter Gebrauchsbedingungen: Eine Dronabinollösung wurde folgendermaßen hergestellt: - Die benötigte Menge von MCT-Öl (medium chain triglycerides oil) wurde eingewogen und unter normalen Umgebungsbedingungen in Glasfläschchen abgefüllt. - Die Fläschchen wurden zum Entgasen im Ultraschallbad beschallt. - Das Material für die Dronabinollösung wurde in eine Glovebox transferiert. - Die Glovebox wurde mit Stickstoff gefüllt, bis der Sauerstoffgehalt 0% gemessen mit dem Detektor betrug - Das MCT-Öl wurde mit Stickstoff gespült, um Restsauerstoff zu entfernen. - Das Dronabinol (Echo Pharma) wurde erhitzt bis es eine fließfähige Flüssigkeit war. - Das Dronabinol wurde in die Flasche mit dem MCT-Öl eingebracht. - Die Dronabinollösung wurde erhitzt und gemischt, um eine homogene Lösung herzustel- len. - Die so hergestellte Lösung wurde erneut mit Stickstoff gespült und nachfolgend innerhalb der Glovebox in 20ml braune Glasvials bzw. PE-Flaschen (URSATEC COMFORT System; Ursatec Comfort Airless und Gaplast Airless) je 20ml eingefülllt. - Der Kopfteil jedes Behältnisses wurde noch einmal mit Stickstoff gespült bevor der Ver- schluss verschlossen wurde. - Die Flaschen wurden beschriftet und in Stabilitätskammern aufbewahrt. Entnahme Einmal täglich wurden aus einem Behälter unter Standard Bedingungen (25 % C, Raum- temperatur), 100 μl Lösung entnommen. In Glasvials geschah dies per zügiger Pipetten- entnahme, im Falle der PE-Fläschchen mittels des vorgesehenen Sprühkopfes. Nachfolgend wurden die jeweiligen Proben mittels HPLC analysiert. Ergebnisse: Es stellte sich heraus, dass die Dronabionollösung, die sich in Glasvials befand, eine ver- hältnismäßig stetigen Degradation unterlag, sodass nach acht Tagen nur noch 75% des ursprünglichen Dronabionols enthalten war. Dem gegenüber stellte sich überraschenderweise heraus, dass die Degradation innerhalb der PE-Flaschen bereits in den ersten Tagen deutlich verringert war (im Vergleich mit den Glasvials) und ab dem Tag vier in den Größenordnung von 90% der ursprünglichen Dronabionolkonzentration bis zum Tag acht im Wesentlichen stabil blieb. Im Ergebnis zeigt sich dabei, dass die eingesetzten PE-Flaschen (URSATEC COMFORT System) eine deutlich verbesserte Stabilität auch unter normalen Entnahmebedingungen ausweisen. Dabei ist das Maß der Stabilitätzunahme überraschend. Darüber hinaus wird davon aus- gegangen, dass die Degradation, die sich in den PE-Fläschchen in den ersten drei Tagen abzeichnete, auf Restverunreinigungen mit Sauerstoff beruht.