Sistema para el control del proceso de liofilización en un liofilizador con sistema de castillo de placas y método para la generación de un espacio de diseño

Campo de la técnica

La presente invención está relacionada con un sistema adecuado para el control del proceso de liofilización en un liofilizador con sistema de castillo de placas, así como con un método adecuado para la generación de un espacio de diseño y un método para la monitorización y control del proceso de liofilización que comprende el uso de dicho sistema, de manera que pueden ser utilizados en la fabricación comercial de un producto farmacéutico cosmético o alimentario.

Estado de la técnica

Un paso importante en la fabricación de muchos productos farmacéuticos para uso inyectable o parenteral es la liofilización, o "liofilización". La liofilización es además una tecnología clave para el sector regulado GMP

La liofilización cosiste en un proceso físico-químico en el cual se elimina el agua de un producto para favorecer su estabilidad. Esta técnica se usa especialmente para productos o medicamentos inyectables los cuales pueden ser altamente inestables en solución acuosa y necesitan ser conservados en congeladores a bajas temperaturas. En el proceso de liofilización, por ejemplo, un vial o ampolla previamente llenada con el producto farmacéutico se coloca dentro de una cámara de liofilización especial. Primero el producto se congela reduciendo la temperatura en el interior de la cámara. Posteriormente, se lleva a cabo la sublimación del disolvente (generalmente agua) en el producto previamente congelado en una atmósfera con una presión de vapor del disolvente muy baja. Al eliminar la humedad ygr an parte del disolvente del producto de esta manera, el producto es más estable pudiendo alargar su vida útil.

La liofilización permite conservar estos productos en frío y a temperatura ambiente, favoreciendo de manera significativa la logística del almacenaje, del transporte y de la distribución de estos. Se han desarrollado varios métodos y sistemas para controlar y monitorizar los ciclos de liofilización, las condiciones del proceso y la calidad de los productos obtenidos a través de la liofilización.

Por ejemplo, los primeros diseños como los descritos en US3, 176,408 describen un aparato y un método de liofilización para artículos del mismo tamaño y del mismo tipo donde dichos artículos se ubicaban en una cámara sellada , un estante y una bandeja preparada para soportar artículos congelados para ser liofilizados, medios para liofilizar los artículos depositados en la bandeja y medios responder directamente a la pérdida de peso de los artículos por sublimación, donde el aparato comprende por lo menos 2 célula de carga, ubicada debajo de los estantes (ver fig 1 y 2), para controlar automáticamente dichos medios de liofilización, en los que dichos medios que responden a la pérdida de peso incluyen un dispositivo que varía la presión dentro de la cámara. El estante del aparto puede tener 2 células de carga que se colocan debajo de los estantes fijos y están conectadas al registrador de peso y a un controlador por medio de cables. Dependiendo del peso medido, el calor o la presión suministrados al aparato pueden variar.

Mas tarde la patente CN206670234, divulgo un liofilizador para realizar un proceso de liofilización. que comprendía una cámara con 3 estantes fijos donde se depositaban viales para liofilizar. Dichos estantes incluían un sensor de pesaje de galgas extensométricas de resistencia y un soporte de montaje del sensor conectado de forma fija con el centro de cada estante. La parte inferior de un extremo del sensor de pesaje de galgas extensométricas está conectada de forma fija con el soporte de montaje del sensor mediante un perno de montaje. La parte inferior del otro extremo del sensor de pesaje de galgas extensométricas de resistencia está provista de un perno de ajuste para ajustar la posición de altura de la célula de carga de galgas extensométricas de resistencia, el lado de la célula de carga de galgas extensométricas está provisto de un terminal de salida del sensor, el sensor. EL sistema de galgas se usó para determinar la cantidad del material resultante del proceso midiendo la variación de peso a lo largo del tiempo. Dicho aparato comprendía una galga extensiométrica por cada estante.

Dichas galgas extensiométricas estaban conectadas a un dispositivo de control (que puede ser un PLC) que recopila las mediciones de peso de las galgas y las mostraba en una pantalla. Posteriormente, un operario podía determinar el tiempo óptimo de liofilización en base a las variaciones de peso mostradas en la pantalla El operador puede juzgar el final del experimento observando directamente que el valor que se muestra en la pantalla de visualization que este ya no cambia, así como juzgar observando si la luz indicadora 11 se ilumina. Además, el aparato comprende un temporizador 12 configurado para registrar el valor de peso medido de la célula de carga de galga extensométrica una vez cada 30 minutos hasta que los valores medidos, durante dos veces consecutivas, sean estables y el hielo en el material esté completamente sublimado. La luz 11 recibe la señal de la unidad de control electrónico 13 para que se ilumine, lo que conduce al operador a terminar el proceso. Este sistema tiene la desventaja que limita el control y finalización del proceso a un proceso manual llevado a cabo por un operador, á relacionado

Las ultimas publicaciones tales como, US2020340743 A, describieron un sistema y método no invasivo para la monitohzación y control de un proceso de liofilización usando una red de sensores inalámbricos de temperatura del gas y presión del ambiente, particularmente el método permite determinar la ratio de sublimación de solvente de los viales depositados en el interior de usando un modelo matemático arbitrario durante el proceso de liofilización a tiempo real.

Mas concretamente, US2020340743 A, describía un sistema que comprende:

Sensores de presión y de temperatura de gases inalámbricos, una cubierta acoplada fluidamente al entorno ambiental de la cubierta, una fuente de alimentación dispuesta en la cubierta, un módulo electrónico, acoplado eléctricamente a la fuente de alimentación, que comprende un microcontrolador y un transceptor inalámbrico, donde ,os sensores inalámbricos de presión junto con el módulo electrónico y adaptados para proporcionar valores de presión y temperatura del gas del ambiente, estando dichos sensores se ubicados dentro de diferentes viales que se depositan en los estantes del interior de la cámara de liofilización junto a los viales de que contienen el producto a liofilizar. Además, el sistema también comprendía una bomba de vacío, adaptada para cambiar la presión de la cámara de liofilización, un intercambiador de calor adaptado para modificar la temperatura dentro de la cámara de liofilización y donde

Una unidad de control adaptada para recoger datos de presión y temperatura de gases de uno o más sensores inalámbricos de presión y y calcular la velocidad de sublimación en un producto a liofilizar utilizando los datos de temperatura de presión y gas recopilados.

La unidad de control del sistema calcula la tasa de sublimación de la siguiente manera; aplicando una condición límite inicial predeterminada de un canal que representa el espacio adyacente a la bandeja del vial de liofilización dentro de la cámara de liofilización, minimiza iterativamente una función de penalization asociada a la diferencia entre la información de presión espacial calculada y la recopilada, que incluye: calcular la información de la alimentación de la temperatura espacial y de los gases en posiciones distribuidas de una o más presiones inalámbricas y como sensores de temperatura, calcular la diferencia entre la información de presión espacial calculada y la recopilada, además calcula la función penal para la referencia intermedia asociada entre la información de presión espacial recopilada y calculada y la condición de límite asociada, determina una nueva condición límite que provoque la reducción de la función de penalization calculada y calcula el rate de sublimación mediante la aplicación en g de la condición límite asociada con la función de penalization.

Por lo tanto existe la necesidad de diseñar sistemas y métodos para monitoñzar los diferentes procesos de liofilización para diferentes industrias y que puedan ser aplicables a diferentes contendedores de liofilización y que además puedan crear un espacio de diseño ajustado a las condiciones reales de los procesos de liofilización así como que se puede usar como referencia o modelo para predecir valores futuros de las condiciones en un contenedor apto para liofilización, por ejemplo un vial, durante el proceso de liofilización.

Igualmente, también se necesita desarrollar sistemas y métodos que faciliten la identificación de las condiciones óptimas para un proceso de liofilización rutinario tanto a gran escala como en pequeñas fabricaciones o los límites a partir de los cuales el proceso puede fallar en dicho proceso de fabricación.

Resumen de la invención

Sistema del primer aspecto de la presente invención es aplicable, por ejemplo, al proceso de liofilización de productos inyectables que permita monitoñzar los parámetros que comprometen de forma directa la calidad del producto liofilizado, pudiendo de esta forma integrarse en el control de calidad del producto mediante el control del proceso según el concepto “Quality by Design”. Igualmente, también es aplicable a productos liofilizados para su uso en alimentación, ya que permiten conservar el sabor de dichos productos en el tiempo.

Sistema del primer aspecto de la presente invención tiene las ventajas que permite obtener de forma directa el peso del castillo de placas (2) y de las placas calefactables, para posteriormente calcular el flujo de vapor de agua que se sublima en liofilizador mediante el uso de células de carga. Además, permite la obtención de parámetros críticos de proceso para ayudar a los fabricantes a obtener el “Espacio de Diseño” basado en el “Quality by Design” de forma sencilla y robusta.

Adicionalmente, el sistema facilita la monitoñzación de los diferentes procesos de liofilización para diferentes industrias y que puedan ser aplicables a diferentes contendedores de liofilización y que además puedan crear un espacio de diseño ajustado a las condiciones reales de los procesos de liofilización así como que se puede usar como referencia o modelo para predecir valores futuros de las condiciones en un contenedor apto para liofilización, por ejemplo un vial, durante el proceso de liofilización asi como la identificación de las condiciones óptimas para un proceso de liofilización rutinario tanto a gran escala como en pequeñas fabricaciones, los límites a partir de los cuales el proceso puede fallar y los límites o rangos para realizar validaciones de dicho proceso de fabricación.

Por lo tanto, el sistema del primer aspecto es un sistema adecuado para el control del proceso de liofilización en un liofilizador (1) con un sistema de castillo de placas colgantes (2) que comprende por lo menos una placa calefactable (3), donde el castillo de placas (2) cuelga o de otra placa calefactable (3) o de una placa prensa superior (4), donde cada placa calefactable (3) del castillo de placas (2) esta acoplada entre sí o a la placa prensa (4) superior (4), mediante unos medios de conexión mecánico (5); donde dicho sistema comprende:

I. al menos un sensor de presión (6) adecuados para detectar una presión absoluta en una cámara de liofilización;

II. al menos un sensor de temperatura (7) adecuado para medir la temperatura de las placas calefactables (3);

III. al menos un sensor de temperatura de producto (8) adecuado para medir la temperatura del producto y para ubicarse dentro de recipientes aptos para liofilización;

IV. al menos una galga extensiométhca (9) configurada para ubicarse en la parte superior de en cada placa calefactable (3) y/o de la placa prensa superior (4), que comprenda el liofilizador (1); donde la al menos una galga extensiométhca (9) está acoplada a unos medios de conexión mecánico (5);

V. unidad de control (10) que comprende un procesador (11) y un dispositivo de visualization (12), donde la unidad de control (10) está configurada para recoger y analiza de manera automática y simultanea por lo menos las mediciones provenientes de los sensores (6), (7), (8) y (9) y para representar por lo menos una de dichas mediciones en un dispositivo de visualization (12) en un mapa de trabajo, estando los sensores (6), (7), (8) y (9) en conexión de datos con la unidad de control (11) a través de medios electrónicos (13A, 13B, 13C, 13D).

El segundo aspecto de la invención está relacionado con un Liofilizador (1) que comprende: una cámara de liofilización (14), una placa prensa superior (4), placas calefactables (3) adecuadas para depositar muestras, un sistema de castillo de placas colgantes (2) que comprende por lo menos una placa calefactable (3) para depositar muestras aptas para un proceso de liofilización, donde el castillo de placas (2) cuelga o de otra placa calefactable (3) o de una placa prensa superior (4), donde cada placa calefactable (3) del castillo de placas (2) esta acoplada entre sí o a la placa prensa superior (4), mediante unos medios de conexión mecánico (5); el sistema de acuerdo a las reivindicaciones 1-21 ; y opcionalmente, donde las placas calefactables (3) del liofilizador (1) son placas móviles.

El tercer aspecto de la invención está relacionado con un método adecuado para generar un espacio de diseño de una muestra, que comprende recipientes aptos para liofilización que contienen producto, durante un proceso de liofilización dentro de una cámara de liofilización de un liofilizador (1) que comprende el sistema de acuerdo a las reivindicaciones 1-22, preferiblemente el liofilizador (1) según cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24, donde dicho método comprende: i. depositar una muestra para someterse a un proceso liofilización dentro de dicha cámara (14);

¡i. realizar de un proceso de liofilización en dicho producto; iii. medir la variación del peso de la muestra, mediante el uso de por lo menos 1 galga extensiométrica (9), a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); iv. medir la temperatura de las placas calefactables (3) mediante el uso de sensores de temperatura (7), a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); v. medir la temperatura del producto de la muestra mediante el uso de sensores de temperatura (8) a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); vi. medir la presión absoluta en el interior de la cámara de liofilización a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); donde las etapas iii), iv), v) y vi) se llevan a cabo a tiempo real y de manera simultánea para proporcionar mediciones de presión de la cámara, temperatura de las placas calefactables (3), la temperatura del producto y variación de peso de las muestras y donde dichas mediciones son recopiladas por una unidad de control (10) y por lo menos una de dichas mediciones o los parámetros obtenidos a través de dichas mediciones por la unidad de control (10) son representadas por un dispositivo de visualization (12), en un mapa de trabajo, donde el mapa de trabajo comprende por lo menos la representación en gráficas de dichas mediciones recopiladas por la unidad de control (10) o de los parámetros obtenidos por la unidad de control (10) y donde en dichas gráficas se represente por lo menos una de las mediciones o parámetros y opcionalmente establecer los límites del espacio de diseño.

El cuarto aspecto de la invención está relacionado con un método para la monitorización y control de una muestra que comprende recipientes aptos para liofilización que contienen producto, de manera rutinaria durante un proceso de liofilización dentro de una cámara de liofilización (2) de un liofilizador (1) que comprende el sistema de acuerdo a las reivindicaciones 1-22, preferiblemente el liofilizador (1) según cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24, donde dicho método comprende por lo menos las siguientes etapas: i. depositar una muestra para someterse a un proceso liofilización dentro de dicha cámara (14);

¡i. realizar de un proceso de liofilización en dicho producto; iii. opcionalmente, medir la variación del peso de la muestra, mediante el uso de por lo menos 1 galga extensiométhca (9), a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); iv. medir la temperatura de las placas calefactables (3) mediante el uso de sensores de temperatura (7), a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); v. opcionalmente medir la temperatura del producto de la muestra mediante el uso de sensores de temperatura (8) a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); vi. medir la presión absoluta en el interior de la cámara de liofilización a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); donde las etapas iii), iv), v) y vi) se llevan a cabo a tiempo real y de manera simultánea para proporcionar mediciones de presión de la cámara, temperatura de las placas calefactables (3), la temperatura del producto y variación de peso de las muestras y donde dichas mediciones son recopiladas por una unidad de control (10) y por lo menos una de dichas mediciones o los parámetros obtenidos a través de dichas mediciones por la unidad de control (10) son representadas por un dispositivo de visualization (12), en un mapa de trabajo, donde le mapa de trabajo comprende por lo menos la representación en gráficas de dichas mediciones recopiladas por la unidad de control (10) o de los parámetros obtenidos por la unidad de control (10) y donde en dichas gráficas se represente por lo menos 1 de las mediciones o parámetros; a. comparar, mediante el uso de la unidad de control (10), por lo menos las mediciones de temperatura de las placas calefactables (3) y presión obtenidas en el mapa de trabajo para cada producto durante la etapa ¡i) frente a valores previamente obtenidos en el espacio de diseño según el tercer aspecto, para una muestra o muestra estándar, durante esa misma etapa ¡i); b. opcionalmente ajustar si fuera necesario los parámetros de presión absoluta y temperatura en el liofilizador para cada proceso, vía la unidad de control (10) en función de los resultados de la etapa e) que se alejen de los resultados obtenidos para espacio de diseño para la muestra o muestra estándar.

Figuras

Las anteriores y otras ventajas y características se comprenderán más plenamente a partir de la siguiente descripción detallada de unos ejemplos de realización con referencia a los dibujos adjuntos, que deben considerarse a título ilustrativo y no limitativo, en los que:

Figura 1 : es una gráfica o representación de un espacio de trabajo.

Figura 2. 2A es un mapa de trabajo (una gráfica) que representa la relación entre la presión de la cámara, el flujo másico junto con las Isotermas de temperatura de placa. 2B, es un mapa de trabajo (una gráfica) que representa la relación entre la presión de la cámara, el flujo másico junto con las isotermas de temperatura de producto

Figura 3: es un mapa de trabajo (gráfica) es donde se representa los límites del choke Flow o choke point del liofilizador.

Figura 4: es un mapa de trabajo (gráfica) donde se representa el choke Flow, junto con las isotermas de producto y de temperatura de placa. Figura 5: es una vista de una realización de un castillo de placas (2) junto con el sistema del primer aspecto de la invención y el liofilizador del segundo aspecto con sus elementos: 1. Liofilizador, 2. Castillo de placas colgante, 3. Placa calefactable, 4. Placa prensa superior, 5. Medios de conexión mecánico, 6. Sensor de presión, 7. Sensor de temperatura (placa calefactable), 8. Sensor de temperatura de producto, 9. Galga extensiométrica, 10. Unidad de control, 11. Comprende un procesador, 12. Dispositivo de visualization, 13. Medios electrónicos, 14. Cámara de liofilización, 15. Medios de calefacción, 16. Caja suma, 17. Memoria para almacenar datos, 18. Una batería, 19. Antena.

Descripción detallada de la invención

El sistema del primer aspecto es un sistema adecuado para el control del proceso de liofilización en un liofilizador (1) con un sistema de castillo de placas colgantes (2) que comprende por lo menos una placa calefactable (3), donde el castillo de placas (2) cuelga o de otra placa calefactable (3) o de una placa prensa superior (4), donde cada placa calefactable (3) del castillo de placas (2) esta acoplada entre sí o a la placa prensa superior (4), mediante unos medios de conexión mecánico (5); donde dicho sistema comprende:

I. al menos un sensor de presión (6) adecuados para detectar una presión absoluta en una cámara de liofilización;

II. al menos un sensor de temperatura (7) adecuado para medir la temperatura de las placas calefactables (3);

III. al menos un sensor de temperatura de producto (8) adecuado para medir la temperatura del producto y para ubicarse dentro de recipientes aptos para liofilización;

IV. al menos una galga extensiométrica (9) configurada para ubicarse en la parte superior de en cada placa calefactable (3) y/o de la placa prensa superior (4), que comprenda el liofilizador (1); donde la al menos una galga extensiométrica (9) está acoplada a unos medios de conexión mecánico (5);

V. unidad de control (10) que comprende un procesador (11) y un dispositivo de visualization (12), donde la unidad de control (10) está configurada para recoger y analiza de manera automática y simultanea por lo menos las mediciones provenientes de los sensores (6), (7), (8) y (9) y para representar por lo menos una de dichas mediciones en un dispositivo de visualization (12) en un mapa de trabajo, estando los sensores (6), (7), (8) y (9) en conexión de datos con la unidad de control (11) a través de medios electrónicos (13A, 13B, 13C, 13D).

El sistema del primer aspecto, tiene la ventaja que puede instalarse y usarse en liofilizadores comerciales de gran tamaño, así como en liofilizadores de pequeño tamaño de laboratorio. Este tiene la ventaja que puede quedar instalado, sin que afecte al buen funcionamiento del liofilizador.

Las células de carga de la presente invención, por lo tanto, en todos los aspectos de la presente invención, están adaptadas para que sean capaces de trabajar a condiciones de vacío y con un entorno de temperaturas muy bajas es el reto más importante a superar

En una realización más preferida, el sistema del primer aspecto es adecuado para liofilizadores que comprenden placas calefactables (3) móviles.

En otra realización preferida del sistema del primer aspecto, el liofilizador es liofilizador con sistema de pistón superior.

En otra realización más preferida, el sistema del primer aspecto es adecuado para liofilizadores que comprenden al menos, una cámara de liofilización (14), una placa prensa superior (4), placas calefactables (3) colgantes adecuadas para depositar recipientes aptos para liofilización, un pistón hidráulico, medios de calefacción (15) y medios para modificar y controlar la presión de la cámara.

En el contexto de la presente invención, el termino muestra comprende un recipiente apto para liofilización que contiene un producto apto para someterse a un proceso de liofilización. Preferiblemente, dicho producto comprende un disolvente, un activo cosméticamente o farmacéuticamente aceptable o un producto adecuado para uso alimenticio. En otra realización preferida, el recipiente apto para liofilización de la muestra de cualquiera de los aspectos de la invención, se selecciona de la lista que consiste en, viales, ampollas, jeringas, cartridges, bandejas a granel, microtubos y matraces. En el contexto de la presente invención, el termino muestra standard se refiere a una muestra que se puede utilizar como referencia o para la calibración de muestras para fabricaciones industriales posteriores.

Normalmente, el pistón hidráulico proporciona la posibilidad de subir y bajar todas las placas calefactables (3) que forman el castillo de placas (2). Cuando las muestras que se liofilizan son productos depositados en viales estos se cierran dentro de la cámara. Se hace gracias al pistón hidráulico, que, al bajar las placas, presiona la placa superior sobre los tapones de cada uno de los viales hasta cerrarlos.

Los liofilizadores con pistón hidráulicos son usados frecuentemente en la industria farmacéutica, cosmética y alimentaria por lo que el sistema del primer aspecto es un sistema muy versátil para poder usarse en la mayoría de los liofilizadores comerciales. Preferiblemente, con liofilizadores de pistón superior.

En general, la cámara de liofilización es el espacio donde se coloca la muestra que se somete al proceso de liofilización. La muestra se encuentra ubicada sobre las placas calefactables (3). El conjunto de placas calefactables junto con la placa prensa superior se denomina castillo de placas (2). El castillo de placas (2) comprende por lo menos una placa calefactable (3) colgante de otra placa calefactable (3) o de una placa prensa superior (4) mediante unos medios de conexión mecánico (5). El castillo de placas (2) puede tener otras placas calefactables (3) colgantes que a su vez cuelgan de la placa colgante (3) inmediatamente superior a esta mediante unos medios de conexión mecánico (5).

En general, un liofilizador (1) comprende también un condensador, que puede ser por ejemplo un Serpentín que recoge todo el vapor de agua que se va sublimando de la muestra depositada en la cámara de liofilización (14).

En una realización preferida, el sistema del primer aspecto comprende al menos 2 galgas extensiométricas (9), más preferiblemente, al menos 4 galgas extensiométricas (9).

En el contexto de la presente invención, cada galga extensiométrica (9) está configurada para ser acoplada a un medio de conexión mecánico (5), dichos medio de conexión mecánico (5) tienen la característica que se adapta a la forma de las placas calefactables (3) del liofilizador. En una realización preferida del sistema del primer aspecto, la por lo menos una galga extensiométrica (9) está configurada para ser acoplada en la parte superior de los medios mecánico de conexión (5) y sobre la parte superior de las placas calefactables (3) o la palca prensa (2), de esta manera se obtienen mediciones más precisas y reproducidles. En otra realización más preferida del sistema del primer aspecto, la por lo menos galga extensiométrica (3) está configurada para ser acoplada en la parte superior de los medios mecánico de conexión (5) de manera directa o de manera indirecta a través de un utillaje (20).

En el contexto de la presente invención el utillaje (20) o estructura de transmisión del esfuerzo de compresión se sitúan en el punto de unión entre las células de carga y el punto donde se produce este esfuerzo.

De manera general, los medios de conexión mecánico (5) son elementos metálicos adaptados para conectar y soportar por lo menos el peso de las placas calefactables (3) inferiores o inmediatamente inferiores. Los medios de conexión mecánico (5) están configurados para soportar el peso de las placas calefactables (3) inmediatamente inferiores formando un castillo de placas (2). Los medios de conexión mecánicos (5) están configurados para atravesar las placas calefactables (3) o la placa prensa superior (4) de manera que los extremos de dichos medios se sitúan por encima de la placa calefactable (3) o de la placa prensa superior (4), según aplique.

En una realización particular, los medios de conexión mecánico (5) se seleccionan de la lista que consiste en, varillas cilindricas preferiblemente seleccionadas de varillas cilindricas, huecas o sólidas, ejes metálicos y guías metálicas. Mas preferiblemente, los medios de conexión mecánicos (5) comprenden metales seleccionados de la lista que consiste en, acero, y acero inoxidable.

En una realización preferida el sistema de la invención, la unidad de control (10) es externa al liofilizador y el procesador (11) es seleccionado de una CPU o una unidad PLC. Preferiblemente, la unidad de control (10) comprende un procesador (11), una interfaz de red, un dispositivo de visualization (12) seleccionado de; monitor o pantalla, un dispositivo de entrada de usuario y una unidad de memoria.

La unidad de control (10) puede ser un servidor, un ordenador de sobremesa, un ordenador portátil, una tableta o cualquier otro tipo adecuado de dispositivo o dispositivos informáticos. En otra realización preferida el sistema de la invención, el sistema puede tener dos unidades de control (10), una unidad de control externa al liofilizador (10EA) y otra unidad de control conectada al liofilizador (10EB), ambas en conexión de datos con el sensor de presión (6), con el sensor o sensores de temperatura (7) de placas, con el sensor o sensores de temperatura de producto (8) y con la por lo menos galga extensiométrica (9) y donde la unidad de control externa (10EA) está en conexión de datos con la unidad de control del liofilizador (10EB) a través del procesador (11).

En una realización preferida el sistema de la invención, la por lo menos galga extensiométrica

(9) está configurada para medir el peso de las placas calefactables (3) y la unidad de control

(10) está configurado para calcular la variación de peso de las placas calefactables (3) del liofilizador. En el sistema de la invención, cada galga extensiométrica (9) está configurada para medir el peso de las placas calefactables (3) del liofilizador. La variación de peso de las placas calefactables (3) del liofilizador, es obtenida por la unidad de control (10) y se utiliza para calcular el flujo másico que se produce en los recipientes aptos para liofilización, durante el proceso de liofilización, es decir el flujo másico de vapor del disolvente que sublima del producto congelado

En una realización preferida el sistema de la invención, el sistema comprende además por lo menos una caja suma (16) configurada para unificar la señal de entrada de cada galga extensiométrica (9), en una sola señal de salida, hacia la unidad de control (10). Preferiblemente, la caja suma (16) es una caja suma analógica o una caja suma digital y/o está situada externa al liofilizador (1). De esta manera se unifica la señal de cada célula de carga extensiométrica y ayuda a obtener valores de medición del peso de las placas calefactables (3) y el peso del castillo de placas (2) más fiables y reprodúceles. Además, facilita la instalación del sistema y ayuda a disminuir el riesgo de dañar el equipo.

En una realización más preferida del sistema del primer aspecto, la caja suma (13) es una caja suma analógica o una caja suma digital.

En el contexto de la presente invención, el termino caja suma analógica se entiende como una suma configurada para convertir la señal analógica de células carga a digital y unificar las señales digitales resultantes en una sola señal de salida.

En el contexto de la presente invención, el termino caja suma digital, se entiende como una caja suma la cual está configurada para unificar las señales digitales de entrada de las células de carga en una sola señal de salida. En el contexto de la presente invención, el término flujo másico o caudal másico es la masa de sustancia (disolvente o cualquier sustancia volátil) que sublima del producto congelado del contenedor de liofilización por unidad de tiempo que pasa por una superficie determinada por unidad de tiempo. Su unidad es la masa dividida por el tiempo, por lo tanto, kilogramo/segundo en unidades del SI.

En el contexto de la presente invención sensores de presión (6), adecuados para detectar una presión absoluta en la cámara de liofilización. Preferiblemente, los sensores de presión están adaptados para soportar la temperatura de hasta 121 °C, para así soportar las condiciones de los procesos de esterilización periódicos.

En una realización preferida del sistema del primer aspecto, el sensor presión (6) es un sensor de capacitativo o un sensor tipo Pirani. Preferiblemente, el sensor de presión (6) está configurado para estar situado en el interior de la cámara de liofilización (14) y conectado con la unidad de control (10), mediante los medios electrónicos (13A).

En una realización preferida del sistema del primer aspecto, donde los sensores de temperatura (7) y (8) se selecciona de la lista que consiste en, termopares, sensores tipo Tempris ® y sensores tipo PT100 y termopares.

Preferiblemente, los sensores de presión y temperatura (7) y (8) están adaptados para soportar temperaturas en un rango entre -60 hasta 130 °C y/o estar configurado para medir presiones entre 0,001-1 mbar, para así soportar las condiciones de los procesos de esterilización periódicos.

En una realización preferida del sistema de la invención, dicho sistema comprende al menos 1 sensor de temperatura (8) en un recipiente apto para liofilización. Preferiblemente, el sistema comprende al menos 1 sensor de temperatura de producto (8) ubicado en por lo menos en un recipiente apto para liofilización, preferiblemente ubicado dentro del recipiente y/o en contacto con el producto.

En otra realización preferida del sistema de la invención, dicho sistema comprende al menos 1 sensor de temperatura de producto (8) en por lo menos en un recipiente apto para liofilización por cada placa calefactable (3), de esta manera las mediciones de temperatura de producto son más precisas permitiendo la generación de un espacio de diseño más ajustado a las condiciones reales del proceso de liofilización. Mas preferiblemente, los sensores de temperatura de producto (8) son inalámbricos.

En una realización preferida del sistema del sistema de la invención, los medios de calefacción (15) son medios de calefacción por fluido térmico y donde el sensor de temperatura (7) configurado para estar ubicado sobre dichos medios de calefacción (15), por ejemplo, acoplado con una brida.

En una realización más preferida del sistema del primer aspecto, el sistema comprende al menos 1 sensor de temperatura (7) por sistema, ubicado sobre los medios de calefacción (15) antes de la entrada de dichos medios de calefacción en las placas calefactables (3). La temperatura de los medios de calefacción se corresponde con la temperatura de las placas calefactables (3).

El sensor de temperatura de placas (7) puede estar situado sobre los medios de calefacción (15) de fluido térmico o bien ubicado dentro de una hendidura comprendida sobre los medios de calefacción (15) de fluido térmico.

Los medios de calefacción (15) de fluido térmico, pueden ser por ejemplo un colector, por lo tanto, preferiblemente, el sensor de temperatura de placas (7) se ubica a la entrada de fluido de dicho colector. La temperatura a la entrada del colector corresponde con la temperatura de las placas calefactables (3).

En otra realización preferida del sistema del sistema de la invención, el sensor de temperatura (7) está configurado para ser ubicado en las placas calefactables (3), más preferiblemente dentro de las placas calefactables (3), obteniendo así mediciones de temperatura más fiables y precisas.

En una realización más preferida el sistema del primer aspecto comprende por lo menos un sensor de temperatura (7) ubicado sobre los medios de calefacción (15) antes de la entrada de dichos medios de calefacción en las placas calefactables (3) y 1 sensor de temperatura (7) ubicado en por lo menos una placa calefactable (3), preferiblemente dentro de la placa calefactable (3), más preferiblemente sobre los medios de calefacción que discurren a través del interior de las placas calefactables (3)

Preferiblemente, sistema del primer aspecto comprende al menos 1 sensor de temperatura (7) ubicado en un recipiente apto para liofilización situado en una placa calefactable (3) por cada placa calefactable (3) que comprenda el liofilizador. En una realización más preferida del sistema del primer aspecto, los sensores de temperatura (7) y (8) son inalámbricos y los medios electrónicos (13B y 13C) son inalámbricos. De esta manera se facilita la instalación, siendo dicha instalación además más rápida y más segura ya que se disminuye de riesgo de que se dañen los medios electrónicos (13B y 13C) cuando estos son en forma de cables debido al movimiento de las placas. En otra realización más preferida del sistema del primer aspecto, sensores de temperatura (8) tienen una memoria externa para almacenar datos (17), una batería externa (18) y una antena externa (19) configurada para comunicar los datos a la unidad de control (10), preferiblemente la antena (19) está configurada para emitir una radio señal. La memoria externa (17) y antena externa (19) pueden estar situados en

En una realización preferida del sistema del primer aspecto, los medios electrónicos (13A, 13B, 13C, 13D) son inalámbricos o digitales y están configurados para ser esterilizadles, por ejemplo protegidos con recubrimientos resistentes a altas temperaturas de hasta 121 °C y a vapor de agua, , para así soportar las condiciones de los procesos de esterilización periódicos.

El segundo aspecto de la invención está relacionado con un Liofilizador (1) que comprende: una cámara de liofilización (14), una placa prensa superior (4), placas calefactables (3) adecuadas para depositar muestras, un sistema de castillo de placas colgantes (2) que comprende por lo menos una placa calefactable (3) para depositar muestras aptas para un proceso de liofilización, donde el castillo de placas (2) cuelga o de otra placa calefactable (3) o de una placa prensa superior (4), donde cada placa calefactable (3) del castillo de placas (2) esta acoplada entre sí o a la placa prensa superior (4), mediante unos medios de conexión mecánico (5); el sistema de acuerdo a las reivindicaciones 1-21 ; y opcionalmente, donde las placas calefactables (3) del liofilizador (1) son placas móviles.

En una realización preferida, el Liofilizador (1) del segundo aspecto, es un liofilizador con sistema de pistón superior.

El tercer aspecto de la invención está relacionado con un método adecuado para generar un espacio de diseño de una muestra, que comprende recipientes aptos para liofilización que contienen producto, durante un proceso de liofilización dentro de una cámara de liofilización de un liofilizador (1) que comprende el sistema de acuerdo a las reivindicaciones 1-22, preferiblemente el liofilizador (1) según cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24, donde dicho método comprende: vii. depositar una muestra para someterse a un proceso liofilización dentro de dicha cámara (14); viii. realizar de un proceso de liofilización en dicho producto; ix. medir la variación del peso de la muestra, mediante el uso de por lo menos 1 galga extensiométrica (9), a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); x. medir la temperatura de las placas calefactables (3) mediante el uso de sensores de temperatura (7), a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); x¡. medir la temperatura del producto de la muestra mediante el uso de sensores de temperatura (8) a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); xii. medir la presión absoluta en el interior de la cámara de liofilización a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); donde las etapas iii), iv), v) y vi) se llevan a cabo a tiempo real y de manera simultánea para proporcionar mediciones de presión de la cámara, temperatura de las placas calefactables (3), la temperatura del producto y variación de peso de las muestras y donde dichas mediciones son recopiladas por una unidad de control (10) y por lo menos una de dichas mediciones o los parámetros obtenidos a través de dichas mediciones por la unidad de control (10) son representadas por un dispositivo de visualization (12), en un mapa de trabajo, donde el mapa de trabajo comprende por lo menos la representación en gráficas de dichas mediciones recopiladas por la unidad de control (10) o de los parámetros obtenidos por la unidad de control (10) y donde en dichas gráficas se represente por lo menos una de las mediciones o parámetros y opcionalmente establecer los límites del espacio de diseño.

En una realización preferida del método del tercer aspecto las gráficas del mapa de trabajo representan por lo menos 2 y/o 3 de las mediciones recopiladas por una unidad de control (10) y los parámetros obtenidos a través de dichas mediciones por la unidad de control (10).

El termino mapa de trabajo comprende, por ejemplo, la representación de las mediciones recopiladas o de los parámetros obtenidos por la unidad de control (10) en gráficas donde se represente por lo menos 1 de dichas mediciones o dichos parámetros, o por lo menos 2 de dichas mediciones y/o dichos parámetros o por lo menos 3 de dichas mediciones y/o dichos parámetros obtenidos por la unidad de control (10).

En el contexto de la presente invención, el término espacio de diseño se entiende como la delimitación del rango de cada parámetro de un proceso de liofilización dentro del cual se asegura que el producto obtenido tiene los atributos de calidad requeridos. Un ejemplo de un espacio de diseño de un producto o muestra se puede ver en la figura 1 .

La temperatura de las placas calefactoras (3), la presión de la cámara y el peso de dichas placas calefactables (3) se miden a un número de intervalos de tiempo (por ejemplo, a intervalos de tiempo regulares como cada minuto, etc.). Los valores medidos a cada intervalo de tiempo se aplican a un modelo de balance de transferencia de calor y masa combinado mecanicista para inferir/calcular las condiciones en el recipiente apto para liofilización en esos intervalos de tiempo, también para calcular el coeficiente de transferencia de calor que recibe el producto a liofilizar así como la constante de resistencia del producto seco al paso de vapores, aplicando estas constantes calculadas a un modelo de balances de transferencia de calor y masa, para representar un gráfico o mapa 2D o 3D. Esta representación se denomina también espacio de diseño.

Las condiciones o parámetros de proceso de la muestra o del producto en el recipiente apto para liofilización se calculan en función de la temperatura de las placas calefactoras (3) y del producto, la presión y el peso de las placas calefactoras (3), medidas mediante sensores/sondas dentro o fuera de la cámara de liofilización.

En otra realización más preferida del método del tercer aspecto y cuarto aspecto (si fuera necesario) de la invención, la medición de la variación del peso de la muestra en la etapa ¡i) la lleva a cabo la unidad de control (10) y proporciona el valor del flujo másico de vapor y donde la medición de la variación del peso de la muestra en la etapa ¡i) se determina en respuesta a la variación de peso medida por la o las galgas extensiométricas (9) de las placas calefactables (3) que comprenden las muestras y en función del número de muestras ubicadas en cada placa calefactable (3).

En otra realización más preferida del método del tercer y cuarto aspecto de la invención, el número de muestras ubicadas en cada placa calefactable (3) ha sido previamente definido e introducido en la unidad de control (10) o ha sido obtenido por la unidad de control (10) de manera externa a través de un servidor o se introduce manualmente por un usuario en la unidad de control (10).

En otra realización más preferida del método del tercer y cuarto aspecto de la invención, el mapa de trabajo del espacio de diseño se lleva a cabo por la unidad de control (10) estableciendo una relación entre la presión de la cámara y/o la temperatura del producto y/o el flujo másico en forma de gráfica 2D o 3D.

Por lo tanto, la creación del espacio de diseño del método del tercer aspecto, tiene la ventaja que se puede usar como referencia o modelo para predecir valores futuros de las condiciones en un contenedor apto para liofilización, por ejemplo, en un vial, durante un período de tiempo adecuado (por ejemplo, la hora siguiente, las próximas dos horas, etc.), por ejemplo, para poder ser usado en el método del cuarto aspecto de la invención.

La construcción de dicho espacio de diseño en 3D o 2D según el método del tercer aspecto, tiene además las ventajas que, facilita la identificación de las condiciones óptimas para un proceso de liofilización rutinario tanto a gran escala como en pequeñas fabricaciones, los límites a partir de los cuales el proceso puede fallar y los límites o rangos para realizar validaciones de dicho proceso de fabricación.

Además, también permite calcular o estimar los límites para el control del proceso para una configuración de recipiente de liofilización, equipo y entorno de fabricación determinados. Asimismo, el método del tercer aspecto se puede utilizar para predecir el efecto de las variaciones en las condiciones del proceso, en el rendimiento del proceso, el tiempo para completarlo y la calidad del producto o comprender las desviaciones que se pudieran producir durante la fabricación.

En una realización preferida del método del tercer aspecto y cuarto aspecto de la invención, proceso de liofilización de la etapa ¡i) comprende por lo menos las etapas de:

1) congelación del producto de la etapa i) en un rango de temperatura entre -0 hasta -60 °C,

2) reducción de la presión en la cámara de liofilización (2) en un rango entre 0,9 Atm hasta 0,0002 atm,

3) secado primario del producto obtenido en la etapa 2),

4) secado secundario del producto obtenido en la etapa 3)

5) esterilización y

6) opcionalmente, descarga del producto. En una realización preferida del método del tercer aspecto y cuarto aspecto de la invención, proceso de liofilización de la etapa ¡i) comprende por lo menos las etapas de:

1) congelación del producto de la etapa i) en un rango de temperatura entre 0 hasta -60 °C,

2) reducción de la presión en la cámara de liofilización (2), a valores en un rango entre 0,9 atm hasta 0,0002 atm,

3) secado primario del producto obtenido en la etapa 2) en un rango de temperatura entre - 50 hasta 20 o entre -50 hasta40 °C,

4) secado secundario del producto obtenido en la etapa 3) en un rango de temperatura entre 20-70 o entre 40 hasta 70 °C

5) esterilización, y

6) opcionalmente, descarga del producto obtenido en la etapa 4 o 5).

En los procesos de liofilización, el secado primario se elimina el agua por sublimación del hielo del producto en condiciones de vacío (habiendo sido el producto previamente congelado). Al suministrar calor, el hielo sublima y se evita el paso por la fase líquido. Durante el secado primario, el vapor de agua generado en la interfase de sublimación se elimina a través de los poros de la estructura del producto.

El secado primario tiene lugar desde la temperatura de congelación hasta un rango de temperatura típicamente entre 20 hasta 40 °C

Una vez finalizado el proceso de sublimación, se realiza un secado secundario para eliminar cualquier remanente o la mayoría del remanente de líquido o de humedad. Este desecado se hace mediante desorción, evaporando, por ejemplo, el agua no congelable que se encuentra en el material secado anteriormente. De esta manera, se pueden obtener resultados de humedad final del producto cercanas e incluso inferiores al 2%.

El secado secundario tiene lugar desde la temperatura a que se completa el secado primario hasta un rango de temperatura entre 20 hasta 70 °C. Por lo tanto, cuando desparece el hielo, empieza a eliminarse el agua libre por evaporación dando lugar al secado secundario.

En otra realización preferida del método del tercer aspecto de la invención la unidad de control (10) está configurada para establecer la relación entre la presión de la cámara, el flujo másico y la temperatura de producto y donde dicha relación se representa por la unidad de control (10) en un mapa de trabajo 3D o 2D. Esta relación se puede establecer mediante la aplicación de un balance de masa y balance de energía durante el proceso de sublimación del secado primario. Dicha relación se puede llevar a cabo para cada diferente temperatura de producto.

Por lo tanto, en otra realización preferida, la unidad de control (10) está configurada para establecer la relación entre la presión de la cámara, el flujo másico y la temperatura de producto en un mapa de trabajo 2D a diferentes temperaturas de producto (diferentes isotermas de producto) durante el proceso de liofilización.

En otra realización preferida, la unidad de control (10) está configurada para establecer la relación entre la presión de la cámara, el flujo másico y la temperatura de placas en un mapa de trabajo 2D a diferentes temperaturas de placas durante el proceso de liofilización.

En otra realización preferida, la unidad de control (10) está configurada para establecer la relación entre la presión de la cámara, el flujo másico, las diferentes temperaturas de producto (isotermas de producto) y las diferentes temperaturas de placas (isotermas de temperatura de placa) en un mapa de trabajo 2D a diferentes temperaturas de placas durante el proceso de liofilización.

Coeficiente de transferencia de calor entre la placa y el producto y el coeficiente de resistencia del producto seco a liofilizar al flujo de vapor se utilizan para establecer la relación entre la presión de la cámara y el flujo másico, para cada temperatura de cada de las placas calefactables (3). Dichos parámetros se obtienen de manera experimental y se alimentan a la unidad de control (10).

El cálculo del coeficiente de transferencia de calor entre le liofilizador y el producto a liofilizar (Kv) se llevan a cabo las siguientes etapas:

1.- Llenar un contenedor apto para liofilización, por ejemplo, un vial con agua.

2.- Ajustar la Temperatura de placas para alcanzar la presión deseada para cada producto o muestra.

3. Introducir los sensores de temperatura en el contenedor.

3.- Ajustar la Temperatura de placas calefactables del liofilizador a un valor fijo de temperatura.

4. Ajustar el la Presión de la cámara del liofilizador a un valor fijo determinado.

5.- Medir los valores de temperatura de producto (Tb).

6.- Determinar el caudal másico. 7.- Calcular Kv.

8. Repetir puntos 4-8 para los diferentes valores de presión que comprenden todo el rango de trabajo del proceso de liofilización, para calcular el Kv para los diferentes valores de presión aplicando la siguiente ecuación: presión

A _v = Área exterior de la sección del recipiente de liofilización, por ejemplo, área exterior del vial.

T _s = Temperatura de placa.

Tb = Temperatura del producto en el fondo del vial. dm/dt = Flujo másico de vapor

AH _S = Calor de sublimación del hielo

De esta manera se puede obtener un mapa de trabajo 2D donde se representan los diferentes valores de Kv frente a las diferentes presiones.

El cálculo del coeficiente de resistencia del producto seco a liofilizar al flujo de vapor (Rp) se llevan a cabo las siguientes etapas:

1. Llenar un contenedor, por ejemplo, un vial con el producto a liofilizar.

2. Introducir los sensores de temperatura en el contenedor.

3. Ajustar la Temperatura de placas calefactables del liofilizador a un valor fijo de temperatura.

4. Ajustar el la Presión de la cámara del liofilizador a un valor fijo determinado

5. Determinar los valores de temperatura de producto (Tb)

6. Determinar el caudal másico.

7. Calcular R _p . Calcular Rp.

8. Repetir puntos 4-8 para los diferentes valores de presión que comprenden todo el rango de trabajo del proceso de liofilización aplicando la ecuación:

A _p = Área interior de la sección del recipiente de liofilización, por ejemplo, área interior del vial.

P¡ = Presión de vapor del hielo a frente de sublimación.

P _c = Presión de la cámara.

P¡ = f (Tb) Tablas de equilibrio

De esta manera se puede obtener un mapa de trabajo (gráfica) 2D donde se pueden representar los diferentes valores de R _p frente a diferentes presiones de cámara.

Una vez caracterizados los valores de K _v y R _p se pueden calcular para los diferentes valores de la temperatura de la placa, T _s , los diferentes puntos que configurarán las isotermas de temperatura de placas y de temperatura de producto. Por ejemplo, haciendo uso de cada valor de Tb y dm/dt, para representar las diferentes isotermas de temperatura de la placa.

En una realización preferida, para establecer la relación entre la presión de la cámara, el flujo másico y la temperatura de producto, (Isotermas de temperatura de producto), tal como se ve en las figuras 2A y 2B, se llevan a cabo las siguientes etapas:

1.- Seleccionar una temperatura de producto (Tb) y presión de cámara (P _c ) y calcular la velocidad de sublimación (dm/dt), mediante la ecuación: dm/dt = (P¡ -Pc) / R _P

P¡= f (Tb) (equilibrio)

2.- Repetir el cálculo para diferentes valores de la cámara de P _c .

3.- Trazar la recta en el gráfico.

4.- Repetir la operación para otros valores de temperatura de producto, Tb.

En una realización preferida del método del tercer aspecto de la invención, el método comprende una etapa adicional una vez este se ha establecido el espacio de diseño, esta etapa adicional comprende establecer los límites del espacio de diseño.

En otra realización preferida del método del tercer aspecto comprende una etapa adicional vii) donde se establecen los límites del espacio de diseño que comprende establecer los límites máximos de caudal másico de evaporación (Choke Flow o el Choke Point) que permite el equipo de liofilización en función de la presión medida por los sensores de presión (6) y la temperatura critica de producto. En otra realización más preferida la unidad de control (10) está configurada para establecer el Choke Flow

En el contexto de la presente invención, al proceso para establecer los límites máximos de caudal másico de evaporación que permite el equipo de liofilización en función de la presión de la cámara de liofilización, se le denomina el Choke Point o Choke Flow. Un ejemplo de un espacio de diseño donde se representa el Choke Flow establecido se muestra en las figuras 3 y 4.

En una realización preferida de método de la invención, el Choke Point o chock flow) se llevan a cabo las siguientes etapas:

1.- Llenar el liofilizador con agua a una altura conocida.

2.- Congelar a -40°C.

3.- Preparar el sistema para iniciar el secado primario.

4.- Realizar el secado primario a diferentes presiones de cámara.

5.- Verificar el caudal de vapor máximo alcanzable a cada presión de cámara.

La temperatura crítica del producto es un parámetro que se usa para establecer dichos límites. Preferiblemente, la temperatura critica se determina por lo menos a través de un método seleccionado de la lista que consiste en, DSC, TGA y FDM. Concretamente, la temperatura critica es un parámetro relevante para para diseñar la fase de secado primario de un ciclo de liofilización.

Para determinar la temperatura crítica del producto, se determina la temperatura máxima de producto permitida durante el secado primario, esta puede ser la temperatura de colapso en caso de producto amorfo o la temperatura de fusión en caso de producto cristalino. La temperatura critica es necesaria para establecer la temperatura máxima permitida para el producto en secado primario. La temperatura critica del secado primario es un parámetro que se alimenta a la unidad de control (10) para llevar a cabo la etapa vi). En una realización preferida del método del tercer aspecto de la invención, la unidad de control (10) está configurada para establecer la relación entre la presión de la cámara y el flujo másico, para la temperatura de las placas calefactables (3) (por ejemplo haciendo uso de los valores medios obtenidos por la unidad de control (10) en el caso de que se utilicen más de un sensor de temperatura de placas (3) presentes en el liofilizador y donde dicha relación se representa por la unidad de control (10) en un mapa de trabajo 2D a las diferentes temperaturas délas placas calefactables (3) durante el proceso de liofilización.

El cuarto aspecto de la invención está relacionado con un método adecuado liofilización que contienen producto, de manera rutinaria durante un proceso de liofilización dentro de una cámara de liofilización (2) de un liofilizador (1) que comprende el sistema de acuerdo al primer aspecto, preferiblemente el liofilizador (1) según cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24, donde dicho método comprende por lo menos las siguientes etapas: vii. depositar una muestra para someterse a un proceso liofilización dentro de dicha cámara (14); viii . realizar de un proceso de liofilización en dicho producto; ix. opcionalmente, medir la variación del peso de la muestra, mediante el uso de por lo menos 1 galga extensiométrica (9), a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); x. medir la temperatura de las placas calefactables (3) mediante el uso de sensores de temperatura (7), a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); x¡. opcionalmente medir la temperatura del producto de la muestra mediante el uso de sensores de temperatura (8) a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); xii. medir la presión absoluta en el interior de la cámara de liofilización a diferentes intervalos de tiempo durante todo el proceso de liofilización de la etapa ¡i); donde las etapas iii), iv), v) y vi) se llevan a cabo a tiempo real y de manera simultánea para proporcionar mediciones de presión de la cámara, temperatura de las placas calefactables (3), la temperatura del producto y variación de peso de las muestras y donde dichas mediciones son recopiladas por una unidad de control (10) y por lo menos una de dichas mediciones o los parámetros obtenidos a través de dichas mediciones por la unidad de control (10) son representadas por un dispositivo de visualization (12), en un mapa de trabajo, donde le mapa de trabajo comprende por lo menos la representación en gráficas de dichas mediciones recopiladas por la unidad de control (10) o de los parámetros obtenidos por la unidad de control (10) y donde en dichas gráficas se represente por lo menos 1 de las mediciones o parámetros; c. comparar, mediante el uso de la unidad de control (10), por lo menos las mediciones de temperatura de las placas calefactables (3) y presión obtenidas en el mapa de trabajo para cada producto durante la etapa ¡i) frente a valores previamente obtenidos en el espacio de diseño según el tercer aspecto, para una muestra o muestra estándar, durante esa misma etapa ¡i); d. opcionalmente ajustar si fuera necesario los parámetros de presión absoluta y temperatura en el liofilizador para cada proceso, vía la unidad de control (10) en función de los resultados de la etapa e) que se alejen de los resultados obtenidos para espacio de diseño para la muestra o muestra estándar.

En una realización preferida del método del cuarto aspecto de la invención, la unidad de control (10) está configurada para aplicar los valores obtenidos de presión y el coeficiente de transferencia de calor entre le liofilizador y el producto a I iof i I izar medido a diferentes presiones de cámara y/o el coeficiente de resistencia del producto seco a liofilizar al flujo de vapor medido a diferentes presiones de cámara como entradas a un modelo de transferencia de calor y masa para calcular el flujo másico dentro de la cámara de liofilización a diferentes tiempos y a diferentes temperaturas de producto en un mapa de trabajo 2D o 3D.

En una realización preferida del método del cuarto aspecto de la invención, la unidad de control (10) está configurada para posteriormente establecer la relación entre la presión de la cámara, el flujo másico y la temperatura de producto en un mapa de trabajo 2D o 3D a diferentes temperaturas de producto.