Verfahren zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin- Derivaten.

(2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivate sind in der agrochemischen Industrie als Intermediate zur Synthese von Wirkstoffen von großer Bedeutung. Es besteht daher ein fortwährender Bedarf für vereinfachte, technisch und ökonomisch durchführbare Verfahren zu ihrer Synthese.

Es ist bekannt, dass (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivate durch die Alkylierung eines Thiophenols mit l,l,l-Trifluor-2-iodethan (z.B. W02014202505) oder mit Bis(2,2,2-trifluorethyl)sulfat (Chem. Sei., 2019, 10, 10331-10335) erhalten werden können. Es ist ferner auch möglich l,l,l-Trifluor-2-iodethan durch 2,2,2-Trifluorethylmethansulfonat zu ersetzen.

Darüber hinaus ist die Alkylierung von Thiophenolen mit l,l,l-Trifluor-2-chlorethan in der Patentanmeldung EP 0645355 beschrieben. Das als sehr reaktionsträge bekannte l,l,l-Trifluor-2- chlorethan wurde mit aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Thiolaten umgesetzt. Als Base zur Herstellung der Thiolate aus den Thiolen wurden die starken Basen Natriumhydrid oder eine wässrige Natriumhydroxid-Lösung verwendet. Als Lösungsmittel kam ausschließlich das polar aprotische Lösungsmittel Dimethylformamid zum Einsatz.

Dimethylformamid ist ein sehr polares aprotisches Lösungsmittel. Daher wird es insbesondere als Lösungsmittel für nukleophile Substitutionsreaktionen verwendet. Aufgrund seiner toxikologischen Eigenschaften, es ist als fortpflanzungsgefährdend eingestuft, sollte sein Einsatz aber auf das absolut notwendige Maß reduziert werden.

Die Wahl des Lösungsmittels welches in einem Produktionsprozess verwendet wird hängt neben diesen toxikologischen Aspekten von vielen weiteren Faktoren ab, wie z.B. der Löslichkeit der Edukte und Produkte, dem Einfluss auf die Aktivität der Reaktanden, der Stabilität des Lösungsmittels unter den Reaktionsbedingungen, dem Einfluss auf das entstehen ungewollter Nebenkomponenten und den Kosten sowie der Verfügbarkeit am jeweiligen Produktionsstandort. Obwohl es prinzipiell verschiedene in Frage kommende Möglichkeiten geben kann, ist die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels oder eines geeigneten Lösungsmittelgemisches aus den o.g. Gründen keine triviale Aufgabe.

Aus chemischen und/oder ökonomischen Gründen kann es zudem sinnvoll sein in einer mehrstufigen Synthesesequenz das Lösungsmittel für die einzelnen chemischen Schritte nicht zu wechseln. In diesem Fall muss ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch identifiziert werden, welches gleich in zwei verschiedenen Reaktionen den o.g. Anforderungen gerecht wird. Thiophenole sind bekanntermaßen oxidationsempfindlich. Unter der Einwirkung von Luftsauerstoff bilden sich durch eine oxidative Dimerisierungsreaktion Disulfide. Diese Disulfide stehen für eine Alkylierung durch Elektrophile nicht mehr zur Verfügung und reduzieren die Ausbeute daher erheblich. Außerdem stellen diese Disulfide eine Verunreinigung dar, die anschließend ggf. aufwändig abgetrennt werden muss. Je elektronenreicher dabei das Thiophenol ist, desto oxidationsempfindlicher ist es auch.

Die zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten (I) notwendigen substituierten 3- Aminobenzenthiole sind durch die elektronreiche 3-Amino-Funktion sehr oxidationsempfindlich und müssen daher unter einer Inertgasatmosphäre gehandhabt werden. Es wäre daher sehr vorteilhaft, wenn diese substituierten 3-Aminobenzenthiole nach ihrer Herstellung nicht isoliert werden müssten. Dadurch ließe sich das Risiko einer Oxidation dieser Zwischenprodukte deutlich reduzieren. Die Fehleranfälligkeit des Produktionsprozesses wäre somit reduziert.

Die zur Herstellung von (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten (I) notwendigen 3- Aminobenzenthiole können durch eine Übergangsmetall-katalysierte Reduktion mit Wasserstoff aus 1,1 Disulfandiylbis(3-nitrobenzol)-Derivaten erhalten werden. Es wurde gefunden, dass diese Reduktion vorteilhaft in den Lösungsmitteln THF oder Ethylacetat erfolgt (W02014/090913). Eine Alkylierung zum (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin mit l,l,l-Trifluor-2-chlorethan ist jedoch nur für Dimethylformamid als Lösungsmittel beschrieben.

Unter Berücksichtigung des geschilderten Stands der Technik bestand folglich ein fortwährender Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur Alkylierung von substituierten 3-Aminobenzenthiolen, insbesondere von 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol. Das angestrebte Verfahren sollte den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ausgehend von Lösungen der substituierten 3-Aminobenzenthiole in unpolaren Lösungsmitteln, insbesondere in THF oder Ethylacetat, ermöglichen und die Verwendung von polaren Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, vermeiden oder zumindest bedeutend reduzieren. Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen (2,2,2- T ri fl u o re th y 1) s u 1 fan y 1 an i 1 i n - De ri vate sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute und in hoher chemischer Reinheit erhalten werden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Alkylierung von 3-Aminobenzenthiolen mit 1,1,1- Trifluor-2-chlorethan zu (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten in Lösungsmittelgemischen eines ersten, polaren Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, mit einem zweiten, deutlich weniger polaren Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat oder Tetrahydrofuran, in guten Ausbeuten verläuft. Dies ist umso überraschender, als das aufgrund der geringen Reaktivität des l,l,l-Trifluor-2- chlorethans der Fachmann erwartet hätte, dass die Reaktion bei der Verringerung der Polarität des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches zum Erliegen käme. Es ist bekannt, dass die Polarität des Lösungsmittels einen großen Einfluss auf nukleophile Substitutionsreaktionen wie die hier berichtete Alkylierungsreaktion haben. Zudem war es nicht vorhersehbar, dass es sogar möglich wäre eine Mischung zu verwenden, in der das polare Lösungsmittel im Unterschuss vorliegt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von (2,2,2- Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivaten der Formel (I) in welcher R ¹ und R ² unabhängig voneinander für (Ci C3)Alkyl oder Halogen stehen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-Aminobenzenthiol der Formel (II) in welcher R ¹ und R ² die oben genannten Bedeutungen haben, mit l,l,l-Trifluor-2-chlorethan in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittelgemisch umsetzt, wobei das Lösungsmittelgemisch

(i) ein erstes (polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus N- Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Tetramethylharnstoff, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Polyethylenglykolen,

Ethylencarbonat und Propylencarbonat, und

(ii) ein zweites (weniger polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran (THF), 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Diethylether,

Methyltertbutylether (MTBE), terf-Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, Bis(2-methoxyethyl)ether, Anisol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, 3,3-Dimethylbutanon, Diethylcarbonat, Dimethylcarbonat, Toluol, Xylole und Ethylbenzol, umfasst.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst das Lösungsmittelgemisch

(i) ein erstes (polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus N-

Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), l,3-DimethyI-2-imidazoIidinon, Tetramethylharnstoff, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Ethylencarbonat und Propylencarbonat, und

(ii) ein zweites (weniger polares aprotisches) Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran (THF), 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Diethylether,

Methyltertbutylether (MTBE), te rt- A m y 1 - m e th y 1 e th e r (TAME), 2-MethyI-THF,

Cyclopentylmethylether, Bis(2-methoxyethyI)ether, Anisol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, 3,3-Dimethylbutanon, Toluol, Xylole und Ethylbenzol.

Bevorzugte, besonders bevorzugte und herausgehobene Bedeutungen der in den vorstehend erwähnten Formeln (I) und (II) aufgeführten Reste R ¹ und R ² werden im Folgenden erläutert.

Bevorzugt stehen R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Methyl.

Besonders bevorzugt stehen R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor oder Methyl.

Herausgehoben steht R ¹ für Methyl und R ² für Fluor.

Überraschenderweise lassen sich die (2,2,2-Trifluorethyl)sulfanylanilin-Derivate der Formel (I) mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in guten Ausbeuten herstellen. Ferner erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung von Lösungsmittelgemischen eines polaren Lösungsmittels mit einem deutlich weniger polaren für den technischen Maßstab geeigneten Lösungsmittels.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas (1) erläutert werden:

Schema (1)

In Schema (1) haben R ¹ und R ² die oben angegebenen Bedeutungen. Die benötigten substituierten 3-Aminobenzenthiole der Formel (II) können beispielsweise analog der in WO2014/090913 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Das Verfahren kann auch mit Derivaten der 3-Aminobenzenthiole durchgeführt werden, in denen eines oder beide Protonen der Aminogruppe durch -CO(Ci-C ₆ )Alkyl (Alkanoyl) oder -SOdCVGjAlkyl (Alkylsulfonyl) substituiert wurde(n).

Allgemeine Definitionen

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (Hai), soweit nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden.

Gegebenenfalls substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Sofern an der jeweiligen Stelle nicht anders angegeben sind die Substituenten ausgewählt aus Halogen, (CVGjAlkyl, (C3- Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (CVOjAlkoxy, (C 1 -G _>) Halogenalkyl und (Ci- OjHalogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3)Alkoxy, (Ci-C3)Halogenalkyl und (Ci-C3)Halogenalkoxy.

Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-Hai) substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF3), Difluormethyl (CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.

Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Die Definition Ci-C3-Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für eine Alkyl-Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl.

Die Umsetzung der substituierten 3-Aminobenzenthiole der Formel (II) zu Verbindungen der Formel (I) erfolgt in Gegenwart eines Fösungsmittelgemisches. Dieses Fösungsmittelgemisch umfasst ein erstes und ein zweites Fösungsmittel. In einer weiteren Ausgestaltung besteht dieses Fösungsmittelgemisch aus dem ersten und dem zweiten Fösungsmittel.

Das erste Fösungsmittel ist ein polares aprotisches Fösungsmittel und das zweite Fösungsmittel ist ein weniger polares aprotisches Fösungsmittel. Derartige Fösungsmittel werden nachstehend genannt.

Erste und somit polare aprotische Fösungsmittel im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind: N- Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, N-Methylformamid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Tetramethylharnstoff, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Polyethylenglykole, Ethylencarbonat und Propylencarbonat.

Zweite und somit weniger polare aprotische Fösungsmittel im Sinne der Anmeldung sind: Tetrahydrofuran (THF), 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Diethylether, Methyltertbutylether (MTBE), terf-Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, Bis(2- methoxyethyl)ether, Anisol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, 3,3- Dimethylbutanon, Diethylcarbonat, Dimethylcarbonat, Toluol, Xylole und Ethylbenzol. Bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: N-Methylpyrrolidon, N- Methylformamid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Sulfolan, Dimethylsulfoxid und Polyethylenglykole der Molmassen 200 - 800 g/mol (Polyethylenglykol 200 - 800).

Ebenfalls bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: N-Methylpyrrolidon, N- Methylformamid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Sulfolan und Dimethylsulfoxid.

Bevorzugte zweite und somit weniger polare aprotische Lösungsmittel sind: Tetrahydrofuran (THF), Dimethylether (DME), 1,4-Dioxan, 2-Methyl-THF, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat und Pentylacetat.

Besonders bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Dimethylsulfoxid und Polyethylenglykol 400.

Ebenfalls besonders bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: N- Methylpyrrolidon, Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid (DMAc).

Besonders bevorzugte zweite und somit weniger polare aprotische Lösungsmittel sind: Tetrahydrofuran (THF), Ethylacetat und Isopropylacetat.

Ganz besonders bevorzugte erste und somit polare Lösungsmittel sind: Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), Dimethylsulfoxid und Polyethylenglykol 400.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugte erste und somit polare aprotische Lösungsmittel sind: Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid (DMAc).

Ganz besonders bevorzugte zweite und somit weniger polare aprotische Lösungsmittel sind: Tetrahydrofuran (THF) und Ethylacetat.

Das Verhältnis von erstem (polarem aprotischen) Lösungsmittel zu zweitem (weniger polarem aprotischen) Lösungsmittel liegt im Bereich von 20:1 bis 1:20, bevorzugt im Bereich von 2:1 bis 1:10, besonders bevorzugt im Bereich von 1:2 bis 1:5 und ganz besonders bevorzugt im Bereich 1:2 bis 1:4, idealerweise 1:2 bis 1:3.

In alternativen Ausgestaltungen liegt das Verhältnis von erstem (polarem aprotischen) Lösungsmittel zu zweitem (weniger polarem aprotischen) im Bereich von 1:1 bis 1:10 oder im Bereich von 1:1 bis 1:5 oder im Bereich von 1:1 bis 1:3 oder im Bereich von 1:1 bis 1:2, oder im Bereich von 2:1 bis 1:5 oder im Bereich von 2: 1 bis 1 :3 oder im Bereich von 2:1 bis 1:2 oder im Bereich von 1 :2 bis 1:10 oder im Bereich von 1:2 bis 1:20.

Die Basen, welche für diese Umsetzung verwendet werden können, unterliegen keinen besonderen Einschränkungen. Als Basen zur Herstellung der Thiolate eignen sich ein- oder zweiwertige organische oder anorganische Basen, vorzugsweise in äquimolaren Mengen, wie z. B. Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkali- oder Erdalkalialkoholat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl-, Aryl- oder Aralkylamine, Amidine oder Pyridin. Bevorzugte Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natrium- und Kaliumcarbonat.

Besonders bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat.

Herausgehoben bevorzugt ist Kaliumcarbonat.

Die Basen können dabei wasserfrei wie auch als wässrige Lösungen eingesetzt werden.

Das molare Verhältnis von Base zu Thiol der Formel (II) liegt im Bereich von 0.9 : 1 bis 5 : 1 bevorzugt zwischen 1.1 : 1 und 2 : 1.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 100 °C, vorzugsweise zwischen 20 °C und 100 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 40 °C und 80 °C durchgeführt.

Die Reaktion wird typischerweise unter Normaldruck bis zu moderatem Überdruck durchgeführt, kann aber auch unter höherem Überdruck durchgeführt werden. Bevorzugte Druckbereiche liegen zwischen 0 bar und 20 bar Überdruck, insbesondere zwischen 0 bar und 18 bar Überdruck, vorzugweise zwischen 0 bar und 15 bar Überdruck, ganz besonders bevorzugt zwischen 0 bar und 10 bar Überdruck. Der Überdruck kann durch den Eigendruck des verwendeten l,l,l-Trifluor-2-chlorethan entstehen oder durch das Aufpressen eines zusätzlichen Inertgases, wie z.B. Argon oder Stickstoff. Die Reaktion kann beispielsweise in einem Druckautoklaven erfolgen, muss aber nicht notwendigerweise in einem Druckautoklaven erfolgen. Dem Fachmann sind diesbezüglich diverse Alternativen bekannt.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie z.B. Tetra-n- butylammoniumbromid, erfolgen.

Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch anschließende Extraktion und Destillation erfolgen.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind. Herstellungsbeispiele :

Die berichteten Ausbeuten wurden berechnet indem die erhaltene Produktmenge gewogen und diese Auswaage um die per HPLC bestimmte Reinheit in Flächenprozent korrigiert wurde. Der Anteil des gewünschten Produkts in HPLC-Flächenprozent wurde bei einer Wellenlänge von 210 nm ausgewertet. In einigen Beispielen wurde die Produktmenge bestimmt indem eine Lösung des Produkts gewogen und diese Auswaage um die per HPLC bestimmte Reinheit in Gewichtsprozent korrigiert wurde. Der Anteil des Zielprodukts an der Produktlösung wurde dabei gegen einen externen Standard bestimmt. Als externer Standard diente eine Probe 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin bekannter Reinheit.

Beispiel 1: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5-r(2.2.2-trifluorethyllsulfanyl1anilin in einem Lösungsmittel gern i sch von Dimethylformamid und Essigsäureethylester (Verhältnis 1:21

In einem 300 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 8.50 g (92.5% Reinheit, 50.0 mmol) 5- Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol als Lösung in einer Mischung von 50 ml Essigsäureethylester und 25 mL Dimethylformamid vorgelegt. Es wurden 806 mg (2.50 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid und 9.67 g (70.0 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde der Autoklav mit Trockeneis abgekühlt und 7.7 g (65 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und der Innendruck durch das Einleiten von Argon auf 10 bar erhöht. Es wurde auf 60 °C erwärmt und für 16 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 600 U/min). Der Autoklav wurde entlastet und der Inhalt unter Rühren in 200 mL Eiswasser gegossen. Es wurde für 30 min gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde insgesamt dreimal mit je 150 mL Methyl-fcrf-buylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 30 mL Wasser und anschließend mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit einem Trockenmittel (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 12.3 g 2-Fluor-4-methyl-5- [(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden als braunes Öl mit einer Reinheit von 80.4 HPLC- Flächenprozent und in einer Ausbeute von 83% erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): d = 6.97 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, / = 12.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.70 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H) ppm.

Unter ansonsten identischen Reaktionsbedingungen wurde beim Ersatz von Dimethylformamid durch Dimethylacetamid eine Ausbeute von 12.60 g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin mit einer Reinheit von 84.0 HPLC-Flächenprozent und in einer Ausbeute von 89% erhalten. Beispiel 2: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyllanilin in einem Lösungsmittelgemisch von Dimethylformamid und Tetrahydrofuran (Verhältnis 1:2)

In einem 300 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 8.70 g (90.4% Reinheit, 50.0 mmol) 5- Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol als Lösung in einer Mischung von 50 ml Tetrahydrofuran und 25 mL Dimethylformamid vorgelegt. Es wurden 9.67 g (70.0 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde der Autoklav mit Trockeneis abgekühlt und 7.7 g (65 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und der Innendruck durch das Einleiten von Stickstoff auf 10 bar erhöht. Es wurde auf 40 °C erwärmt und für 16 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 600 U/min). Der Autoklav wurde entlastet und das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Wasser und Methyl-terf- buylether versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methyl-fcrf-buylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und mit einem Trockenmittel (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 12.5 g 2-Fluor-4-methyl-5- [(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden als orangenes Öl mit einer Reinheit von 89.8 HPLC- Flächenprozent und in einer Ausbeute von 94% erhalten.

Beispiel 3: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2.2.2-trifluorethyl)sulfanyllanilin in einem Lösungsmittel gern i sch von Dimethylformamid und Ethylacetat (Verhältnis 1:2) unter Eigendruck

In einem 500 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 23.58 g (150.0 mmol) 5-Amino-4-fluor-2- methylbenzenthiol, 29.0 g (210 mmol) Kaliumcarbonat, 2.42 g (7.51 mmol) Tetra-n- butylammoniumbromid, 150 ml Ethylacetat und 75 mL Dimethylformamid vorgelegt. Der Autoklav wurde verschlossen, mehrmals mit Stickstoff gespült, auf -10 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 23.30 g (196.6 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Daraufhin wurde der Autoklav auf 60 °C erwärmt und für 15 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 300 U/min). Dabei stieg der Innendruck auf 0.7 bar an. Anschließend wurde auf 20 °C abgekühlt und der Autoklav entlastet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 mL Wasser versetzt, für weitere 50 min gerührt, in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen getrennt. Es wurden 174.8 g einer oberen Phase und 305.6 g einer unteren Phase erhalten. Der Anteil des 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilins an der oberen Phase wurde per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 19.3% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 94% ausgehend von 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol.

Beispiel 4: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5-r(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyllanilin in einem Lösungsmittelgemisch von Polyethylengylkol 400 und Ethylacetat (Verhältnis 1:2)

In einem 500 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 23.58 g (150.0 mmol) 5-Amino-4-fluor-2- methylbenzenthiol, 29.0 g (210 mmol) Kaliumcarbonat, 2.42 g (7.51 mmol) Tetra-n- butylammoniumbromid, 150 ml Ethylacetat und 75 mL Polyethylenglykol 400 vorgelegt. Der Autoklav wurde verschlossen, mehrmals mit Stickstoff gespült, auf -10 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 24.70 g (208.5 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Daraufhin wurde der Innendruck durch das Einleiten von Stickstoff auf 4 bar erhöht, der Autoklav auf 60 °C erwärmt und für 63 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 300 U/min). Dabei stieg der Innendruck auf 5.6 bar an. Anschließend wurde auf 18 °C abgekühlt und der Autoklav entlastet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL Wasser versetzt, für weitere 2 h gerührt, in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen getrennt. Es wurden 163.7 g einer oberen Phase, 171.9 g einer mittleren und 47.6 g einer unteren Phase erhalten. Der Anteil des 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilins an der oberen Phase wurde per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 15.6% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 71% ausgehend von 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol. Beispiel 5: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2.2.2-trifluorethyl)sulfanyl1anilin in einem Lösungsmittel gern i sch von Dimethylsulfoxid und Ethylacetat (Verhältnis 1 :21

In einem 500 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 23.58 g (150.0 mmol) 5-Amino-4-fluor-2- methylbenzenthiol, 29.0 g (210 mmol) Kaliumcarbonat, 2.42 g (7.51 mmol) Tetra-n- butylammoniumbromid, 150 ml Ethylacetat und 73 mL Dimethylsulfoxid vorgelegt. Der Autoklav wurde verschlossen, mehrmals mit Stickstoff gespült, auf -10 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 24.0 g (203 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Daraufhin wurde der Autoklav auf 60 °C erwärmt und für 15 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 300 U/min). Dabei stieg der Innendruck auf 0.7 bar an. Anschließend wurde auf 18 °C abgekühlt und der Autoklav entlastet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL Wasser versetzt und für weitere 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgelassen, der Reaktor mit 2 x 50 mL Wasser gewaschen und diese Waschlösungen mit dem Reaktionsgemisch vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und die Phasen getrennt. Es wurden 168.0 g einer oberen Phase und 316.9 g einer unteren Phase erhalten. Der Anteil des 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilins an der oberen Phase wurde per quantitativer HPLC (gegen externen Standard) zu 14.4% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 68% ausgehend von 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol.

Vergleichsbeispiel 1: Synthese von 2-EEίqG- in reinem Dimethylformamid

In einem 300 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 8.12 g (90.4% Reinheit, 46.7 mmol) 5- Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol als Lösung in 75 mL Dimethylformamid vorgelegt. Es wurden 9.04 g (65.4 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde der Autoklav mit Trockeneis abgekühlt und 7.2 g (61 mmol) l,l,l-Trifluor-2-chlorethan eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und der Innendruck durch das Einleiten von Stickstoff auf 10 bar erhöht. Es wurde auf 40 °C erwärmt und für 16 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 400 U/min). Der Autoklav wurde entlastet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 mL Methyl-terf- buylether und 100 mL Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wiederholt mit Methyl-terf-buylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit einem Trockenmittel (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 10.35 g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden als braunes Öl mit einer Reinheit von 91.5 HPLC-Flächenprozent und in einer Ausbeute von 85% erhalten.

Vergleichsbeispiel 2: Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2,2,2-trifkiorethyr)sulfanvnanilin in reinem Essigsäureethylester In einem 300 mL Autoklav aus Hastelloy-Legierung wurden 8.70 g (90.4% Reinheit, 50.0 mmol) 5- Amino-4-fluor-2-methyIbenzenthioI als Lösung in 75 ml Essigsäureethylester vorgelegt. Es wurden 806 mg (2.50 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid und 9.67 g (70.0 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde der Autoklav mit Trockeneis abgekühlt und 7.7 g (65 mmol) l,l,l-Trifluor-2- chlorethan eingeleitet. Der Autoklav wurde verschlossen und der Innendruck durch das Einleiten von Argon auf 10 bar erhöht. Es wurde auf 60 °C erwärmt und für 16 h bei dieser Temperatur gerührt (Rührgeschwindigkeit: 600 U/min). Der Autoklav wurde entlastet und der Inhalt unter Rühren in 200 mL Eiswasser gegossen. Es wurde für 30 min gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde insgesamt dreimal mit je 150 mL Methyl-to -buylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 30 mL Wasser und anschließend mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend mit einem Trockenmittel (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat) getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 10.2 g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden als braunes Öl mit einer Reinheit von 46.8 HPLC-Flächenprozent und in einer Ausbeute von 40% erhalten.

Synthese von 2-Fluor-4-methyl-5T(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyllanilin durch Alkylierung mit 2,2,2- Trifluorethylmethansulfonat

Zu 100 g einer 19%igen Lösung (121 mmol) 5-Amino-4-fluor-2-methylbenzenthiol in Ethylacetat wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 1.95 g (6 mmol) Tetra-n-butylammoniumbromid und 23.41 g (169 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Anschließend wurde innerhalb von einer Stunde 22.6 g (127 mmol) 2,2,2-Trifluorethylmethansulfonat hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Heizmitteltemperatur auf 60 °C erhöht. Es wurde für 2 h bei 60 °C gerührt und anschließend 25 g Ethylacetat hinzugefügt. Nach weiteren 20 min wurden weiteren 20 g Ethylacetat hinzugefügt und die Rührgeschwindigkeit von 400 U/min auf 700 U/min erhöht. Nach insgesamt 9 h 20 min Rühren bei 60 °C wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurden weitere 50 g Ethylacetat hinzugefügt und 100 g Wasser. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 29.3 g 2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]anilin wurden in einer Ausbeute von 89% erhalten.