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| CN1948312A | 2007-04-18 | |||
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| CN101628914A | 2010-01-20 | |||
| CN101410398A | 2009-04-15 |
北京瑞恒信达知识产权代理事务所（普通合伙） (CN)
| 权 利 要 求 1. 一种式 （I) 所示化合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤： ( A)将式 （III) 所示化合物与式 （IV) 所示化合物在碱存在下于有 机溶剂中反应生成式 （II) 所示化合物， 使用酸的水溶液洗涤反应产物并 分离出含有式 （II) 所示化合物的有机溶液层； (B)向含有式（II)所示化合物的有机溶液中加入碱、 催化剂和氢气 进行反应后结晶生成式 （I) 所示化合物。 (I) 其中， 1^为酰基。 2. 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述 1^为未取代 或取代的碳酰基、 磺酰基或磷酰基； 优选地， 取代的碳酰基、 磺酰基或磷酰基的取代基为脂肪烃基、 脂环 烃基、 芳香基、 杂环基、 氨基、 脂肪烃氧基、 芳香氧基、 被芳香基或杂环 基取代的脂肪烃基或者被芳香基或杂环基取代的氨基； 进一步优选地， 所述 1^选自具有 1至 6个碳原子的烷酰基， 例如曱 酰基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 戊酰基和己酰基； 丙烯酰基； 具有 1至 6个碳原子的烷基磺酰基， 例如曱磺酰基、 乙磺酰基、 丙磺酰基、 丁磺酰 基、 戊磺酰基和己磺酰基； 具有 1至 5个碳原子的烷氧酰基， 例如曱氧酰 基、 乙氧酰基、 丙氧酰基、 丁氧酰基和戊样酰基； 丙烯氧基羰基； 具有 1 至 5个碳原子的烷氧磷酰基， 例如二乙氧基磷酰基； 苯酰基； 苯磺酰基， 例如对曱苯磺酰基； 苯磷酰基； 苯氧磷酰基， 例如二苯氧磷酰基； 苯基氨 基酰基， N-苯基氨基曱酰基； 呋喃曱酰基； 噻唑基羰基； 苯基乙酰基； 苯 基丙酰基； 苄氧羰基； 咪唑基乙酰基； 更优选地， R,为二芳氧基磷酰基； 最优选地， 为二苯氧基磷酰基。 3. 根据权利要求 1或 2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤（A ) 中， 所述碱为有机碱， 例如三烷基胺， 三曱基胺、 三乙胺、 三丁胺、 三戊 胺、三己胺、三辛胺和 N，N-二异丙基乙基胺； 二烷基胺， N，N-二异丙基胺； 吡啶； 吡啶环上具有取代基的吡啶， 例如 2,6-二曱基吡啶、 3,5-二曱基吡 啶、 2,3,5-三曱基吡啶、 2,4，6-三曱基吡啶、 3-曱基吡啶、 2-曱基吡啶和 4- 曱基吡啶； 喹啉； N-烷基吗啉； 以及四甲基胍中的一种或多种， 优选为 Ν,Ν-二异丙基乙基胺、 Ν，Ν-二异丙基胺或四曱基胍； 所述有机溶剂选自： Ν-曱基吡咯烷酮、 Ν-乙基吡咯烷酮； Ν,Ν-二曱基 曱酰胺、 Ν，Ν-二曱基乙酰胺； 腈， 例如乙腈； 1¾代烃， 例如二氯曱烷、 三 氯曱烷和四氯化碳； 芳香烃， 例如甲苯； 酮， 丙酮和丁酮； 四氢呋喃； 酯， 乙酸乙酯和乙酸曱酯； 醇， 例如曱醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇中的一种或 多种， 优选为二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈、 乙酸乙酯、 Ν，Ν-二曱基曱酰胺、 Ν，Ν-二曱基乙酰胺、 Ν-甲基吡咯烷酮、 Ν-乙基吡咯烷酮和曱苯中的一种或 多种； 所述酸的水溶液选自无机酸， 例如盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 磷酸二 氢钾和磷酸二氢钠； 有机酸， 例如曱酸、 乙酸、 横酸和三氟乙酸中的一种 或多种的水溶液； 优选为磷酸二氢钾或磷酸二氢钠。 4. 根据权利要求 1至 3中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤（Α ) 中， 所述式 （IV )化合物与式 （III )化合物的摩尔比为 1 : 0.8-3.0, 优选为 1 : 1.0~1.5摩尔； 所述碱与式（III )所示化合物的摩尔比 为 1 : 0.8~5.0摩尔， 优选为 1 : 1.0〜3.0摩尔； 所述反应的温度为 -50°C~50 °C , 优选为 -3(TC~30°C ; 所述有机溶剂与所述式 （III ) 所示化合物的质量 比为 1~40: 1 ,优选为 2〜20: 1 ; 所述酸的水溶液与反应产物的体积比为 1 : 0.1 -20 , 优选为 1 : 0.5-10; 所述酸的水溶液的浓度为 0.01摩尔 /升〜 10摩 尔 /升， 优选为 0.01摩尔 /升〜 5摩尔 /升； 所述洗涤的温度为 0 °C〜40 °C， 优 选为 20 °C〜40 °C , 更优选为 34 °C。 5. 根据权利要求 1至 4中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤（A )中， 在分离出含有式（II )所示化合物的有机溶液层时加入与 水不混溶的有机溶剂， 优选为 [¾代烃， 例如二氯曱烷和三氯曱烷； 酯， 例 如乙酸乙酯和乙酸曱酯； 烃， 例如石油醚和正戊烷； 芳香烃， 例如曱苯； 醇， 例如正丁醇和正戊醇； S同， 例如 2-丁酮和 2-戊酮； 醚， 例如乙醚中的 一种或多种。 6. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤（B ) 中， 反应前将含有式（II )所示化合物的有机溶液浓缩， 或者 反应前向含有式（II )所示化合物的有机溶液加入水和 /或一种或多种选自 N-曱基吡咯烷酮、 N-乙基吡咯烷酮； Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰 胺； 腈， 例如乙腈； 卤代烃， 例如二氯曱烷、 三氯曱烷和四氯化碳； 芳香 烃， 例如曱苯； 酮， 例如丙酮和丁酮； 四氢呋喃； 酯， 乙酸乙酯和乙酸曱 酉 醇， 曱醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇， 优选为二氯曱烷、 四氢呋喃、 乙 腈、 乙酸乙酯、 Ν,Ν-二曱基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 Ν-曱基吡咯烷酮、 Ν-乙基吡咯烷酮和曱苯中的一种或多种的有机溶剂。 7. 根据权利要求 1至 6中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤（Β ) 中， 所述碱选自有机碱， 例如吡啶； 吡啶环上具有取代基的 吡啶， 例如 2,6-二甲基吡啶、 3,5-二甲基吡啶、 2，3,5-三甲基吡啶、 2,4,6- 三曱基吡啶、 3-曱基吡啶、 2-甲基吡啶和 4-甲基吡啶； 吗啉； 喹啉； 嘧啶； 4-二曱氨基吡啶； 三乙胺、 二乙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺和二异丙基胺； 无机碱， 例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾； 碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种； 所述催化剂为含钯和 /或铂的催化剂，优选为含钯的催化剂， 更优选负载于 活性炭上的钯催化剂； 所述结晶的溶剂选自腈， 例如乙腈； ！¾代烃， 例如 二氯曱烷； 芳香烃， 例如曱苯； 酮， 例如丙酮和丁酮； 四氢呋喃； 酯， 乙 酸乙酯和乙酸曱酯； 醇， 例如曱醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇中的一种或多 种， 优选为二氯曱烷、 四氢呋喃、 乙腈、 丙酮和甲醇中的一种或多种。 8. 根据权利要求 1至 Ί中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤（Β ) 中， 氢气的压力为 0.05~6.0MPa, 优选为 0.1~4.0 MPa; 所述 反应的温度为 0〜70 °C , 优选为 15~50 °C ; 所述结晶的溶剂与反应产物的体 积比为 0.2~50： 1 , 优选为 1〜10： 1。 9. 根据权利要求 1至 8中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在所 述步骤（B) 中， 所述结晶时添加晶种； 所述结晶过程中搅拌或不搅拌。 |
本发明涉及一种 β-曱基碳青霉烯化合物的制备方法， 具体来说， 涉及
(4R，5S,6S) -3-[[(3S，5S)-5- (二曱基氨基羰基) -3-吡咯烷基]硫基] -6-[ ( 1R)小 羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧代 - 1 -氮杂汉环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸三水合物的制备方 法。 背景技术
通式 (I) 所示化合物， 即 (4R，5S，6S) -3-[[(3S,5S)-5- (二曱基氨基羰 基) -3-吡咯烷基]硫基] -6-[ ( 1R) -1-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2. 0]庚 -2-烯 -2-曱酸三水合物是制药工业中抗生素生产的重 要原料。 中国发明 专利申请 CN101410398A公开了式 （I) 所示化合物的制备方法： 在碱存 在下， 式（III) 所示化合物与式 （IV) 所示化合物反应， 合成式 （II) 所 示化合物。
(II)
(III) (IV) 将含有式（Π)所示化合物的反应液进行萃取 /食盐水洗涤 /水洗涤， 得 到含有式（Π)所示化合物的水饱和乙酸乙酯溶 液。 向含有式（Π)所示化 合物的水饱和乙酸乙酯溶液中加入钯碳催化剂 ， 进行加氢脱保护反应， 反 应完毕后过滤除去钯碳， 将含有式（I)所示化合物的反应液用酸调节 pH/ 减压浓缩 /加入活性炭搅拌 /过滤 /加入溶剂结晶。 在上述制备方法中， 中间 体式 （II) 所示化合物的反应液需要进行萃取、 食盐水洗涤、 水洗涤等一 系列后处理过程； 得到的含有式（I)所示化合物的反应液同样需 用酸调 节 pH、 减压浓缩、 加入活性炭搅拌和过滤等一系列后处理过程， 导致该 制备方法步骤繁瑣、 成本增加、 原料损耗增加和环境污染加剧， 不利于制 药行业的工业化生产和日益重视的环保要求。 发明内容
因此， 本发明的目的是寻找一种操作简洁、 环保且可大规模工业化制 备式（I) 所示化合物的方法。
用于实现上述目的的技术方案如下：
一种式 （I) 所示化合物的制备方法， 该制备方法包括以下步骤：
(A)将式 （III) 所示化合物与式（IV)所示化合物在碱存在下于 有 机溶剂中反应生成式 （II) 所示化合物， 使用酸的水溶液洗涤反应产物并 分离出含有式 （II) 所示化合物的有机溶液层；
(B)向含有式（II)所示化合物的有机溶液中加入 碱、 催化剂和氢气 进行反应后结晶生成式 （I) 所示化合物。
( I ) 其中， ！^为酰基。
具体来说 可以为未取代或取代的碳酰基、 磺酰基或磷酰基； 优选地， 取代的碳酰基、 磺酰基或磷酰基的取代基为脂肪烃基、 脂环 烃基、 芳香基、 杂环基、 氨基、 脂肪烃氧基、 芳香氧基、 被芳香基或杂环 基取代的脂肪烃基或者被芳香基或杂环基取代 的氨基；
进一步优选地， 所述 1^选自具有 1至 6个碳原子的烷酰基， 例如曱 酰基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 戊酰基和己酰基； 丙烯酰基； 具有 1至 6个碳原子的烷基磺酰基， 例如曱磺酰基、 乙磺酰基、 丙磺酰基、 丁磺酰 基、 戊磺酰基和己磺酰基； 具有 1至 5个碳原子的烷氧酰基， 例如曱氧酰 基、 乙氧酰基、 丙氧酰基、 丁氧酰基和戊样酰基； 丙烯氧基羰基； 具有 1 至 5个碳原子的烷氧磷酰基， 例如二乙氧基磷酰基； 苯酰基； 苯磺酰基， 例如对曱苯磺酰基； 苯磷酰基； 苯氧磷酰基， 例如二苯氧磷酰基； 苯基氨 基酰基， N-苯基氨基曱酰基； 呋喃曱酰基； 噻唑基羰基； 苯基乙酰基； 苯 基丙酰基； 苄氧羰基； 咪唑基乙酰基；
更优选地， 为二芳氧基磷酰基；
最优选地， R,为二苯氧基磷酰基。
在所述步骤 （A ) 中， 所述碱可以为有机碱， 例如三烷基胺， 三曱基 胺、 三乙胺、 三丁胺、 三戊胺、 三己胺、 三辛胺和 Ν,Ν-二异丙基乙基胺； 二烷基胺， Ν,Ν-二异丙基胺； 吡啶； 吡啶环上具有取代基的吡啶，例如 2,6- 二曱基吡啶、 3,5-二曱基吡啶、 2,3，5-三曱基吡啶、 2，4,6-三曱基吡啶、 3- 曱基吡啶、 2-曱基吡啶和 4-甲基吡啶； 喹啉； Ν-烷基吗啉； 以及四曱基胍 中的一种或多种，优选为 Ν,Ν-二异丙基乙基胺、 Ν,Ν-二异丙基胺或四曱基 胍；
所述有机溶剂选自： Ν-曱基吡咯烷酮、 Ν-乙基吡咯烷酮； Ν,Ν-二曱基 曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺； 腈， 例如乙腈； 卤代烃， 例如二氯曱烷、 三 氯甲烷和四氯化碳； 芳香烃， 例如甲苯； 酮， 丙酮和丁酮； 四氢呋喃； 酉旨， 乙酸乙酯和乙酸曱酯； 醇， 例如曱醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇中的一种或 多种， 优选为二氯曱烷、 四氢呋喃、 乙腈、 乙酸乙酯、 Ν，Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、 Ν-曱基吡咯烷酮、 Ν-乙基吡咯烷酮和曱苯中的一种或 多种；
所述酸的水溶液选自无机酸， 例如盐酸、 酸、 硝酸、 磷酸、 磷酸二 氢钾和磷酸二氢钠； 有机酸， 例如曱酸、 乙酸、 磺酸和三氟乙酸中的一种 或多种的水溶液。 优选磷酸二氢钠。
在所述步骤 （Α ) 中， 所述式 （IV )化合物与式 （III )化合物的摩尔 比为 1 : 0.8-3.0, 优选为 1 : 1.0〜1.5摩尔； 所述碱与式（ III ) 所示化合物 的摩尔比为 1 : 0.8〜5.0摩尔， 优选为 1 : 1.0~3.0摩尔； 所述反应的温度为 -50°C〜5(TC， 优选为 -30°C~3(TC ; 所述有机溶剂与所述式 （III ) 所示化合 物的质量比为 1〜40： 1 , 优选为 2~20： 1 ; 所述酸的水溶液与反应产物的 体积比为 1 : 0.1-20, 优选为 1 : 0.5-10; 所述酸的水溶液的浓度为 0.01 摩尔 /升〜 10摩尔 /升， 优选为 0.01摩尔 /升〜 5摩尔 /升； 所述洗涤的温度为 0 °C〜40°C， 优选为 20°C〜40°C , 更优选为 34°C。
在所述步骤（A ) 中， 在分离出含有式（II )所示化合物的有机溶液层 时加入与水不混溶的有机溶剂，优选为 代烃，例如二氯曱烷和三氯甲烷； 酯， 例如乙酸乙酯和乙酸甲酯； 烃， 例如石油醚和正戊烷； 芳香烃， 例如 曱苯； 醇， 例如正丁醇和正戊醇； 酮， 例如 2-丁酮和 2-戊酮； 醚， 例如乙 醚中的一种或多种。
在所述步骤（B ) 中， 反应前将含有式（II )所示化合物的有机溶液浓 缩， 或者反应前向含有式（Π ) 所示化合物的有机溶液加入水和 /或一种或 多种选自 N-曱基吡咯烷酮、 N-乙基吡咯烷酮； N，N-二曱基曱酰胺、 N，N- 二曱基乙酰胺； 腈， 例如乙腈； 1¾代烃， 例如二氯曱烷、 三氯曱烷和四氯 化碳； 芳香烃， 例如曱苯； 酮， 例如丙酮和丁酮； 四氢呋喃； 酯， 乙酸乙 酯和乙酸曱酯； 醇， 曱醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇， 优选为二氯曱烷、 四 氢呋喃、 乙腈、 乙酸乙酯、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、 Ν- 甲基吡咯烷酮、 Ν-乙基吡咯烷酮和曱苯中的一种或多种的有机 溶剂。
在所述步骤 （Β ) 中， 所述碱选自有机碱， 例如吡啶； 吡啶环上具有 取代基的吡啶， 例如 2,6-二曱基吡啶、 3,5-二曱基吡啶、 2，3,5-三曱基吡啶、 2，4,6-三曱基吡啶、 3-曱基吡啶、 2-曱基吡啶和 4-曱基吡啶； 吗啉； 喹啉； 嘧啶； 4-二曱氨基吡啶； 三乙胺、 二乙胺、 三丁胺、 二异丙基乙胺和二异 丙基胺； 无机碱， 例如磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾； 碳酸鈉和碳酸钾中的一 种或多种； 所述催化剂为含钯和 /或铂的催化剂， 优选为含钯的催化剂， 更 优选负载于活性炭上的钯催化剂； 所述结晶的溶剂选自腈， 例如乙腈； 卤 代烃， 例如二氯曱烷； 芳香烃， 例如曱苯； 酮， 例如丙酮和丁酮； 四氢呋 喃； 酯， 乙酸乙酯和乙酸曱酯； 醇， 例如曱醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇中 的一种或多种， 优选为二氯曱烷、 四氢呋喃、 乙腈、 丙酮和甲醇中的一种 或多种。
在所述步骤（Β )中，氢气的压力为 0.05〜6.0MPa,优选为 0.1〜4.0 MPa; 所述反应的温度为 0~70°C， 优选为 15~50°C ; 所述结晶的溶剂与反应产物 的体积比为 0.2〜50： 1 , 优选为 1〜10： 1。
在所述步骤（B ) 中， 所述结晶时添加晶种； 所述结晶过程中搅拌或 不搅拌。
本发明人通过大量研究发现， 式（III )所示化合物与式（IV )所示化 合物反应获得的含有式 （II ) 所示化合物的反应液仅需用含酸的水溶液洗 涤一到十次， 优选为五次， 无需进行另外的后处理即可以用于下一步的反 应， 否则会影响到后续反应产品， 即式（I )所示化合物的产品质量和收率。 而将经过该种处理的含有式 （II )所示化合物的反应液浓缩， 加入水、 有 机溶剂、 碱、 贵金属催化剂， 在高压釜中通入氢气脱保护得到含有式（I ) 所示化合物的反应液， 过滤除去催化剂， 此时的反应液无需进行其它后处 理， 直接加入结晶溶剂结晶， 即可以得到收率良好、 高品质的式（I )所示 化合物。 实施发明的最佳方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的 详细描述，给出的实施例 仅为了阐明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。 实施例 1
起始化合物 Ilia是按照中国专利 ZL200610057578.6公开的方法制备获 得。 如无特别说明， 其它试验材料均为市售。
化合物 （4R,5S,6S ) -3-[[(3S，5S)-l- (对硝基苄氧羰基) -5- (二曱基氨基 羰基） -3-吡咯烷基]硫基] -6-[ ( 1R ) -1-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.
( Π)
将 33.0g的化合物 ( 4R,5R，6S ) -3-二苯氧基磷酰氧基 -6-[ ( 1R ) -1-羟 乙基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸对硝基苄酯（Ilia )加 入到反应瓶中， 加入 200.0g乙腈、 lO.Og二异丙基乙胺， 19.0g式 IV所示化 合物， 在 -10°C下反应。 反应完毕， 向反应液中补加 500g乙酸乙酯， 用 500 毫升的 6% ( g/mL )磷酸二氢钠水溶液洗涤两次， 洗涤温度为 34°C , 分相， 得到含有式 II所示化合物的有机溶液。 实施例 2
( 4R, 5S, 6S ) -3-[[(3S, 5S)-5- (二曱基氨基羰基) -3-吡咯烷基]硫 基] -6-[ ( 1R ) -1-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸三 水合物 （I ) 的制备
( π) ( I) 将实施例 1中获得的含有化合物（II )(即（4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l- (对 硝基苄氧羰基 )-5- (二曱基氨基羰基） -3-吡咯烷基]硫基] -6-[ ( 1R)小羟乙 基] -4-曱基 -7-氧代 -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸对硝基苄酯） 的有机溶 液浓缩， 浓缩液导入到高压釜中， 补加 600g的四氢呋喃， 加入 20g的钯 碳催化剂 3.5g的二曱基吡啶， 导入氢气， 压力至 0.5MPa左右， 温度控制 在 0~50°C反应，反应完毕，过滤除去钯碳等催化 ，滤液转入到结晶瓶中， 加入 1000g的丙酮，于 0°C左右搅拌结晶。过滤，得到 18.2g的化合物（1)。
化合物 （I) 的物理性质测定结果：
UV max H20 nm: 297
IR KBr cm : 1755, 1627, 1393, 1252, 1130
NMR8 (D 2 0)： 1.25 ( 3H, d, J=6.4Hz ) , 1.81-1.96 ( 1Η m) 2.96 (3Η, s) , 3.03 (3Η， s) , 3.14-3.20 (3Η m) , 3.31-3.41 (2Η, m) , 3.62-3.72 ( 1Η m) ， 3.90-4.00 ( 1Η， m) , 4.14-4.26 (2Η m) , 4.63 ( 1Η, t, J=8.5Hz) 实施例 3
本实施例用来研究从式 （III) 所示化合物制备式 （II) 所示化合物的 反应液的后处理中采用不同处理方法对制备反 应的影响。
采用与实施例 1和实施例 2类似的方法制备式（I)所示化合物， 所不 同的是在中间体式 （Π) 所示化合物后处理中分别采用如下两种方法进 行 处理：
方法①： 使用水洗一次， 使用食盐水洗涤两次， 然后使用水洗一次； 方法②： 使用磷酸二氢钾 （KH 2 P0 4 ) 水溶液洗涤五次。
按照上述两种处理方法得到以下结果：
( 1)使用方法①处理， 处理过程中出现易乳化， 分相难， 需要较长 时间分相； 使用方法②则易分相， 处理反应速度快；
(2)从液相图谱上看， 在后处理后， 使用方法①处理， 有小的杂质 峰变大的现象， 即杂质明显增加， 容易造成严重药品不良反应； 使用方法
②处理则无此现象；
(3)使用方法①和方法②处理得到的产物产率明 显不同。 采用与实施例 1和实施例 2类似的方法制备式（I)所示化合物， 所不 同的是在中间体式 （Π) 所示化合物后处理中分别采用方法①和方法② 进 行处理， 按照方法①进行了两批实验， 按照方法②进行了一批实验进行对 比， 结果如表 1。
表 1不同处理方法对产物产率的影响
从表 1可以看出使用方法②进行处理， 得到的产物产率明显较高。 结论： 在式 （III) 所示化合物制备式 （II) 所示化合物的反应液中使 用方法②可以使得到的含有式（II) 所示化合物的有机溶液体系较纯， 因 而使式（Π) 所示化合物制备式（I)所示化合物中反应体系 反应完全后 可以通过直接析晶得到产品， 且纯度和收率较高； 而如果在式（III)所示 化合物制备式 （II) 所示化合物的反应液中使用方法②， 即食盐水洗涤， 一方面， 后处理过程中容易出现乳化现象， 会造成产品溶液中式 （II) 所 示化合物收率损失和纯度上的降低； 另一方面， 如果在式 （II) 所示化合 物制备式 （I) 所示化合物中按照本发明的直接析晶法， 得到的式 （I) 所 示化合物的产品纯度会受影响， 因而必须采用繁瑣的后处理方法来得到纯 度较高的产品， 其收率大大降低。 实施例 4
本实施例用来研究在式 （ΙΠ) 所示化合物制备式 （Π) 所示化合物的 反应液的后处理中釆用不同种类的洗涤溶液对 产物产量和收率的影响。
采用与实施例 1和实施例 2类似的方法制备式（I)所示化合物， 所不 同的是在中间体式 （II) 所示化合物后处理中分别采用表 2所示的溶液进 行洗涤， 结果如表 2所示。 表 2 不同种类的洗涤溶液对产物产量和收率的影响
由上表 2可知， 在式（III )所示化合物制备式（II )所示化合物的反应 液的后处理中， 选择洗涤溶液非常关键， 不同的洗涤溶液对最终产品的纯 度和收率影响很大， 使用酸性水溶液， 例如磷酸二氢钠或磷酸二氢钾的水 溶液, 与其他各类溶液相比， 可以使得到的式 （Π ) 所示化合物的有机溶 液体系较纯， 大大提高了式（I )所示化合物粗品产量的純度和收率。 由表 2还可以看出， 使用磷酸二氢钾的水溶液作为洗涤溶液效果更 好。 实施例 5
本实施例用来研究在式 （III ) 所示化合物制备式 （II ) 所示化合物的 反应液的后处理中采用不同的洗涤温度对产物 产量的影响。
采用与实施例 1类似的方法制备式 （Π ) 所示化合物， 所不同的是在 后处理中分别采用表 3所示的洗涤温度进行洗涤， 结果如表 3所示。 表 3不同洗涤温度对产物产量的影响
由表 3可知， 在将式（πι)所示化合物与式（IV)所示化合物 减存 在下于有机溶剂中反应生成式（II)所示化合物 的反应液中， 使用酸的水 溶液洗涤反应产物并分离出含有式（u)所示化 物的有机溶液层中， 洗 涤温度对式（Π)所示化合物的产量有很大影响 ， 考虑到最终产量， 洗涤 温度可以为 0°C~40°C， 优选为 20°C〜40°C, 最佳为 34°C。
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