COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, DERMATOLÓGICAS OU COSMÉTICAS PARA REDUÇÃO DA SÍNTESE DE MELANINA, ESTIMULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE COLÁGENO TIPO I, DESPIGMENTAÇÃO DA PELE E/OU PROMOVER UMA AÇÃO ANTIENVELHECIMENTO DA PELE EM UM INDIVÍDUO OU ANIMAL, USOS E MÉTODOS

Campo Técnico da Invenção

[0001] O presente pedido de patente descreve novos compostos e composições eficazes para redução da síntese de melanina, estimulação da produção de colágeno tipo I, para ação despigmentante, e/ou ação antienvelhecimento da pele. A presente invenção situa-se nos campos técnicos de tratamentos farmacêuticos, dermatológicos e/ou cosméticos em humanos ou animais.

Antecedentes da Invenção

[0002] A hiperpigmentação da pele é considerada uma manifestação dermatológica comum e fonte de desconforto aos indivíduos que acomete, uma vez que afeta significativamente o bem-estar psicológico, contribuindo com uma menor produtividade, função social e autoestima. Caracteriza-se basicamente pelo aumento da produção e acúmulo de melanina na pele. Como principais fatores responsáveis por essa alteração podem ser citados distúrbios endócrinos, a exposição à radiação solar, gravidez, fatores genéticos, envelhecimento e inflamação cutânea, devido a acne ou dermatite de contato.

[0003] A melanogênese, processo de síntese da melanina que ocorre no interior dos melanócitos, em organelas conhecidas como melanossomos, é uma via complexa que envolve uma série de reações químicas e enzimáticas. Três enzimas - tirosinase (TYR), proteína relacionada à tirosinase 1 (TRP-1) e proteína relacionada a tirosinase 2 (TRP-2), também conhecida como dopacromo tautomerase (DCT) - são importantes mediadores desse processo, sendo que a TYR é exclusivamente necessária para a ocorrência da melanogênese (Pillaiyar T, Manickam M, Jung SH. Downregulation of melanogenesis: drug discovery and therapeutic options. Drug Discov Today. 2017 Feb;22(2):282-298). A melanogênese inicia-se com a oxidação da tirosina em dopa e desta em dopaquinona pela ação da TYR na presença de oxigênio molecular. Esse primeiro passo é limitante na síntese de melanina, já que o restante da reação pode acontecer espontaneamente em um ambiente de pH fisiológico (Pillaiyar T, Manickam M, Jung SH. Recent development of signaling pathways inhibitors of melanogenesis. Cell Signal. 2017 Dec;40:99-1 15). A partir desse momento, a presença ou ausência de cisteína determinará qual pigmento, eumelanina ou feomelanina, será formado. Na ausência da cisteína, a dopaquinona é convertida em leucodopacromo e, em seguida, em dopacromo por auto-oxidação. O dopacromo pode então, por descarboxilação espontânea, gerar o 5,6-diidroxi indol (DHI) que rapidamente se oxida e polimeriza para formar polímeros insolúveis de alto peso molecular de tom marrom a preto, pertencentes ao grupo das eumelaninas. No entanto, se o TRP-2/DCT estiver disponível, o dopacromo pode sofrer ação dessa enzima e originar o ácido 5,6-diidroxi indol-2- carboxílico (DHICA), que por ação da TRP-1 também formará a eumelanina. Já na presença de cisteína, a dopaquinona reage com essa molécula, formando a cistenildopa que depois se oxida e polimeriza, dando origem a pigmentos solúveis de tom vermelho-amarelo, conhecidos coletivamente como feomelaninas (Pillaiyar T, Manickam M, Jung SH. Recent development of signaling pathways inhibitors of melanogenesis. Cell Signal. 2017 Dec;40:99- 1 15.).

[0004] A exposição aos raios ultravioleta (UV) é um dos principais fatores estimuladores da melanogênese. A exposição a esses raios resulta em um aumento da expressão do peptídeo pró-opiomelanocortina (POMC) nos queratinócitos. Essa molécula é uma das principais moléculas reguladoras da pigmentação da pele, já que após sua produção e subsequente clivagem, diferentes produtos são originados - entre eles, o hormônio estimulador de melanócitos (a-MSH) e o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Esses mediadores são considerados alguns dos principais estimuladores da melanogênese (Pillaiyar et al., 2017b; Scherer et al., 2010). POMC é um peptídeo opióide precursor de vários peptídeos como hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), [3-lipotrofina (|3-LPH), [3-endorfina ([3-END) e hormônio alfa estimulante dos melanócitos (a-MSH), além de [3-MSH e y-MSH. [0005] O receptor de melanocortina (MC1 -R) é expresso predominantemente na superfície celular dos melanócitos e apresenta alta afinidade pelo a-MSH. Portanto, ao se ligar ao receptor MC1 -R, o a-MSH estimula a adenilil ciclase (AC), consequentemente levando a um aumento na concentração intracelular do monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). O AMPc então ativa a proteína quinase A (PKA), que se transloca para o núcleo dos melanócitos e fosforila a proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc (CREB). O CREB atua como um fator de transcrição em vários genes, incluindo o fator de transcrição associado à melanogênese (MITF) (Pillaiyar T, Manickam M, Jung SH. Recent development of signaling pathways inhibitors of melanogenesis. Cell Signal. 2017 Dec;40:99-1 15). Estudos mostram que o MITF apresenta um importante papel na síntese de melanina, por estimular a biogênese e transporte dos melanossomos, já que é responsável pela regulação das vias de sinalização que controlam a diferenciação e proliferação de melanócitos, além de estimular a transcrição das principais enzimas relacionadas a melanogênese TYR, TRP-1 e TRP2/DCT (Gillbro JM, Olsson MJ. The melanogenesis and mechanisms of skin-lightening agents--existing and new approaches. Int J Cosmet Sci. 201 1 Jun;33(3):210-21 .; Pillaiyar T, Manickam M, Jung SH. Recent development of signaling pathways inhibitors of melanogenesis. Cell Signal. 2017 Dec;40:99-115).

[0006] Na atualidade, existem diversos tratamentos para distúrbios na pigmentação de pele, mas grande parcela é acompanhada de limitações - sejam de ordem de segurança, performance ou farmacotécnica. Como principais exemplos de clareadores dessa categoria destacam-se a hidroquinona, arbutin e ácido kójico. Tais agentes são amplamente empregados em aplicações cosméticas ou farmacêuticas devido à capacidade despigmentante, mas não são reconhecidos pela atividade estimuladora de colágeno. Estudos sugerem que a aplicação tópica de hidroquinona, um dos agentes clareadores mais utilizados no passado, pode perturbar as fibras da matriz extracelular (especialmente colágeno e elastina), conduzindo a alterações nas glândulas suprarrenais e da fisiologia da tiroide, bem como à perda da firmeza da pele.

[0007] Além disso, apesar do efeito de branqueamento inicial, hidroquinona e arbutin podem causar ocronose, uma condição na qual a pele torna-se mais pigmentada do que era no início do tratamento. Já o ácido kójico, um ácido aromático de origem fúngica que atua como um agente quelante, foi considerado capaz de promover o desenvolvimento de câncer no fígado e tiroide em ratos. Dermatite de contato, erupções cutâneas, sensação de ardor e aumento da susceptibilidade da pele para os efeitos da radiação UV são outros efeitos comuns atribuídos à aplicação destas substâncias farmacológicas clássicas.

[0008] A busca do estado da técnica revelou os seguintes documentos patentários que já visaram apresentar soluções para tais problemas.

[0009] KR10201901 1731 1 revela uma composição contendo um peptídeo de sequência GlnTrpValCysSer que apresenta atividade clareadora na pele, incluindo testes de inibição de melanogênese. O referido peptídeo possuí uma estrutura distinta do revelado pelo presente pedido de patente considerando tanto a porção peptídica, quanto eventuais moléculas de fusão ao peptídeo.

[0010] KR1020220085368 revela uma composição contendo um peptídeo de sequência Caffeoyl-GInHisGlyVal-OH que apresenta atividade clareadora da pele, devido a sua atividade anti-inflamatória, e incluí testes de redução da “vermelhidão” da pele. O referido peptídeo possuí uma estrutura distinta do revelado pelo presente pedido de patente considerando tanto a porção peptídica, quanto eventuais moléculas de fusão ao peptídeo.

[0011] WO2016204841 revela uma composição contendo um peptídeo de sequência GlnLeuTrpVal que teoricamente apresenta atividade para tratar e/ou prevenir a hiperpigmentação da pele (i.e. pele que é mais escura do que o desejável pelo indivíduo e que é causada por melanócitos). O documento apresenta resultados experimentais de atividade de aumento da produção de Colágeno tipo I a partir de um peptídeo que os inventores afirmam ter relação com a atividade do peptídeo de sequência GlnLeuTrpVal (que nunca é testado ao longo do documento). O referido peptídeo possuí uma estrutura distinta do revelado pelo presente pedido de patente considerando tanto a porção peptídica, quanto eventuais moléculas de fusão ao peptídeo.

[0012] WO201 4099609A1 revela uma composição contendo um tripéptido palmitoilado composto por arginina, histidina e fenilalanina, e que apresenta atividade para reduzir a aparência de melanina na pele / modulação da síntese de melanina. O referido peptídeo possuí uma estrutura distinta do revelado pelo presente pedido de patente considerando tanto a porção peptídica, quanto eventuais moléculas de fusão ao peptídeo.

[0013] CN102395598 / WO20101 18880 apresenta peptídeos modificados com palmitoil (e.g. Pal-TyrTyrMet-NH2) e indica no documento que tais peptídeos possuem atividade de estimulação da síntese de melanina (Exemplo 9 do documento) e função de prolongar os efeitos do bronzeamento. Ou seja, um efeito contrário ao da presente invenção. Verifica-se assim que tais peptídeos podem atuar na estimulação / redução da síntese de melanina, revelando que este é um processo complexo e que não possuí relação específica com a modificação com o Palmitoil somente. O referido peptídeo possuí também uma estrutura distinta do revelado pelo presente pedido de patente considerando tanto a porção peptídica, quanto eventuais moléculas de fusão ao peptídeo.

[0014] Assim, o presente pedido de patente visa apresentar formas alternativas de solução dos problemas constantes no estado da técnica. Do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção.

Sumário da Invenção [0015] Dessa forma, a presente invenção tem por objetivo resolver os problemas constantes no estado da técnica a partir da utilização de novos compostos seguros e eficazes na redução da síntese de melanina. Além disso, surpreendentemente, as novas substâncias apresentam potente atividade estimuladora sobre a produção de colágeno tipo I, uma proteína essencial para a firmeza da pele. Dessa forma, além da potente ação despigmentante, a presente invenção desempenha importante ação antienvelhecimento da pele.

[0016] Assim, são apresentados novos compostos compreendendo a fórmula geral:

[0017] R 1 - AA 1 -AA2- AA3- AA4- R2 ,

[0018] em que:

[0019] AA1 é um aminoácido contendo cadeia lateral polar com carga parcial ou formal negativa, selecionado do grupo Gin, Asp, Glu, Ser, Thr e His;

[0020] AA2 é um aminoácido contendo cadeia lateral polar, selecionado do grupo Gin, Asp, Glu, Ser, Thr e His;

[0021] AA3 é um aminoácido contendo cadeia lateral aromática, selecionado do grupo Phe, Trp, Tyr, 1 -naftilalanina, 2-naftilalanina e fenilglicina; [0022] AA4 é um aminoácido contendo cadeia lateral apoiar, selecionado do grupo Ala, He, Leu, Vai Gly, Pro, He, Gly, norleucina, norvalina, ácido 2- aminobutírico e sarcosina;

[0023] R1 é um modificador de cadeia N-terminal selecionado do grupo que consiste de H, alifáticos acíclicos substituídos ou não substituídos, alifáticos cíclicos substituídos ou não substituídos, heterocíclicos substituídos ou não substituídos, heteroarilalquil substituídos ou não substituídos, aril substituídos ou não substituídos, arilalquil substituídos ou não substituídos, acil substituídos ou não substituídos, carbonílicos substituídos ou não substituídos;

[0024] R2 é selecionado do grupo consistindo de -NR3R4, OR3 e -SR3, onde R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste de H, alifáticos acíclicos substituídos ou não substituídos, alifáticos cíclicos substituídos ou não substituídos, heterocíclicos substituídos ou não substituídos, heteroarilalquil substituídos ou não substituídos, aril substituídos ou não substituídos, arilalquil substituídos ou não substituídos, acil substituídos ou não substituídos, carbonílicos substituídos ou não substituídos;

[0025] seus estereoisômeros, misturas e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis.

[0026] Em uma realização preferencial, o composto é definido por:

[0027] AA1 ser selecionado do grupo Gin e Ser;

[0028] AA2 ser His;

[0029] AA3 ser selecionado do grupo Trp, Tyr;

[0030] AA4 ser Vai;

[0031] em que R1 é um modificador de cadeia N-terminal selecionado entre o grupo N-palmitoilado ou N-acetilado e R2 é o grupo -OH.

[0032] Em uma realização preferencial, o referido composto é Pal-GIn-His- Trp-Val-OH (SEQ ID No. 1 ), Ac-GIn-His-Trp-Val-OH (SEQ ID No. 2), Ac-GIn-His- Tyr-Val-OH (SEQ ID No. 3), Pal-Ser-His-Trp-Val-OH (SEQ ID No. 4) ou Pal-GIn- His-Tyr-Val-OH (SEQ ID No. 5) em que Pal- identifica um peptídeo N- palmitoilado e Ac- identifica um peptídeo N-acetilado.

[0033] Em uma realização preferencial, o referido composto é para produção de formulações para redução da síntese de melanina, estimulação da produção de colágeno tipo I, despigmentação da pele ou promover uma ação antienvelhecimento da pele em um indivíduo ou animal.

[0034] É também apresentada uma nova composição farmacêutica, dermatológica ou cosmética, compreendendo pelo menos um composto conforme definido anteriormente.

[0035] Em uma realização preferencial a concentração do composto é entre 0,001% (p/p) a 10,00% (p/p) na composição.

[0036] Em uma realização preferencial, a composição é para formulações ou para produção de formulações para redução da síntese de melanina, estimulação da produção de colágeno tipo I, despigmentação da pele ou promover uma ação antienvelhecimento da pele em um indivíduo ou animal. [0037] É também apresentado um novo uso dos compostos e composições para a produção de um medicamento ou composição dermatológica ou cosmética para redução da síntese de melanina, estimulação da produção de colágeno tipo I, despigmentação da pele ou promover uma ação antienvelhecimento da pele em um indivíduo ou animal.

[0038] É também apresentado um novo método cosmético para redução da síntese de melanina, estimulação da produção de colágeno tipo I, despigmentação da pele ou promover uma ação antienvelhecimento da pele em um indivíduo ou animal, caracterizado por compreender a aplicação da composição conforme definida anteriormente em uma quantidade cosmeticamente eficaz em um indivíduo a fim de reduzir a síntese de melanina, estimular a produção de colágeno tipo I, despigmentar a pele ou promover uma ação antienvelhecimento da pele.

[0039] É também apresentado um novo método para redução da síntese de melanina ou estimulação da produção de colágeno tipo I em um indivíduo ou animal, caracterizado por compreender a aplicação da composição conforme definida anteriormente em uma quantidade dermatológica ou farmaceuticamente eficaz em um indivíduo a fim de reduzir a síntese de melanina ou estimular a produção de colágeno tipo I.

[0040] Em uma realização da presente invenção, R1 e R2 não são aminoácidos proteinogênicos.

[0041] No contexto da presente invenção, estão também englobados estereoisômeros dos compostos, ativos e composições aqui descritos, misturas e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis.

[0042] Estes e outros objetos da invenção poderão ser imediatamente reconhecidos pelos versados área e a seguir serão providas descrições em detalhes suficientes para sua reprodução por um técnico no assunto.

Breve Descrição das Figuras

[0043] Com o intuito de melhor definir e esclarecer o conteúdo do presente pedido de patente, são apresentadas as figuras a seguir: [0044] Figura 1 : Semi-quantificação dos níveis do pigmento melanina. Dados obtidos pelo registro de imagens de cortes histológicos de fragmentos de pele humana previamente tratados com formulação sem ativo (Placebo) e tratados com a mesma formulação contendo o peptídeo SEQ ID No. 1 (Pal-GIn- His-Trp-Val-OH) (a 50 ppm ou 100 ppm). **p<0,01 em comparação ao grupo placebo.

[0045] Figura 2: Imagens representativas do efeito do peptídeo SEQ ID No. 1 (Pal-GIn-His-Trp-Val-OH) sobre a síntese de melanina em fragmentos de pele ex vivo - coloração Fontana Masson (400x de aumento).

[0046] Figura 3. Semi-quantificação dos níveis de colágeno tipo I. Dados obtidos pelo registro de imagens de cortes histológicos de fragmentos de pele humana previamente tratados com formulação sem ativo (Placebo) e tratados com a mesma formulação contendo o peptídeo SEQ ID No. 1 (Pal-GIn-His-Trp- Val-OH) (a 50 ppm ou 100 ppm). **p<0,01 em comparação ao grupo placebo.

[0047] Figura 4. Imagens representativas do efeito do peptídeo SEQ ID No. 1 (Pal-GIn-His-T rp-Val-OH) sobre a síntese de colágeno tipo I em fragmentos de pele ex vivo - imunofluorescência (400x de aumento).

Descrição Detalhada da Invenção

[0048] A presente descrição detalhada da invenção vem estabelecer algumas definições, não limitativas, das principais terminologias e características técnicas empregadas ao longo deste pedido de patente, bem como, fornecer exemplos de algumas das formas de realização da presente invenção a fim de que possa ser reproduzida por um técnico no assunto.

[0049] Dentre estes peptídeos, encontram-se, como exemplos, Pal-GIn- His-Trp-Val-OH (SEQ ID No. 1 ), Ac-GIn-His-Trp-Val-OH (SEQ ID No. 2), Ac-GIn- His-Tyr-Val-OH (SEQ ID No. 3), Pal-Ser-His-Trp-Val-OH (SEQ ID No. 4) e Pal- Gln-His-Tyr-Val-OH (SEQ ID No. 5), sendo que o prefixo Pal- identifica um peptídeo N-palmitoilado e o prefixo Ac- identifica um peptídeo N-acetilado.

[0050] Tais peptídeos podem ser obtidos através de vários métodos, preferencialmente por síntese química em fase sólida ou em sistemas homogêneos, sem excluir outras possibilidades, como biotecnologia, hidrólise e/ou purificação de proteínas e outros métodos que porventura existam ou venham a existir.

[0051] Estes peptídeos podem ser utilizados em uma faixa de concentração entre 0,001 % (p/p) a 10,00% (p/p), preferencialmente próxima a 0,01 % (p/p) , aplicados em uma formulação cosmética ou farmacêutica adequada para uso humano ou veterinário.

[0052] Como formulação cosmética ou farmacêutica adequada para uso humano ou veterinário entende-se todo e qualquer tipo de solvente, meio de dispersão, encapsulamentos, agentes melhoradores de permeação, surfactantes, conservantes e outros ingredientes, isoladamente ou em combinação, e que sejam fisiologicamente compatíveis.

[0053] Ressalta-se que para a descrição dos aminoácidos neste documento, podem ser utilizadas as abreviações de 1 ou 3 letras, conforme amplamente adotado pela comunidade científica e pela International Nucleotide Sequence Database.

[0054] Esta invenção ainda inclui toda e qualquer substituição conservada das sequências aqui descritas. Por substituição conservada entende-se a substituição de um aminoácido por outro com hidrofobicidade, polaridade e/ou cadeia lateral similar, de modo a haver pouca ou nenhuma alteração tridimensional ou funcional do peptídeo.

Exemplo 1 :

[0055] Exemplo 1 : Avaliação da inibição da síntese de melanina em fragmentos de pele humana.

[0056] Explantes de pele (n=5), obtidos de procedimento cirúrgico realizado por clínica oftalmológica de cirurgia plástica, foram tratados, por 72h, com formulação contendo o peptídeo SEQ ID No. 1 (Pal-GIn-His-Trp-Val-OH), (a 50 ppm ou 100 ppm) e com a mesma formulação sem a adição do peptídeo (placebo). [0057] Após incubação com os produtos de teste, conforme descrito acima, os fragmentos de pele foram fixados em paraformaldeído a 4% (pH 7,4) por 24 horas. Após a fixação, o material foi transferido para solução de sacarose 30% para criopreservação e, em seguida, incluído em meio de congelamento de tecidos, seguido de cortes seriados de cerca de 10 pm de espessura feitos por criostato e coletados diretamente em lâminas de vidro silanizadas. Em seguida, os cortes de pele foram corados pela técnica de Fontana Masson.

[0058] Posteriormente, as lâminas foram analisadas e registradas por um microscópio óptico acoplado a uma câmera fotográfica.

[0059] Os resultados expressos nas figuras 1 e 2 evidenciam a capacidade clareadora do peptídeo SEQ ID No. 1 (Pal-GIn-His-Trp-Val-OH). Na concentração de 50 ppm, o peptídeo reduz em 66% a produção de melanina em relação ao grupo placebo. Já na concentração de 100 ppm, o peptídeo inibe em 61 % a síntese do pigmento em relação aos níveis observados no grupo placebo. [0060] Exemplo 2: Avaliação do estímulo da síntese de colágeno em fragmentos de pele humana.

[0061] Explantes de pele (n=5), obtidos de procedimento cirúrgico realizado pela clínica oftalmológica de cirurgia plástica, foram tratados, por 72h, com formulação contendo o peptídeo SEQ ID No. 1 (Pal-GIn-His-Trp-Val-OH) (a 50 ppm ou 100 ppm) e com a mesma formulação sem a adição do peptídeo (placebo). Após incubação com os produtos de teste conforme descrito acima, os fragmentos de pele foram fixados em paraformaldeído a 4% (pH 7,4) por 24 horas. Após a fixação, o material foi transferido para solução de sacarose 30% para criopreservação e, em seguida, incluído em meio de congelamento de tecidos, seguido de cortes seriados de cerca de 10 pm de espessura feitos por criostato e coletados diretamente em lâminas de vidro silanizadas. Em seguida, os cortes de pele foram submetidos ao processo de marcação específica para colágeno tipo I para subsequente análise de imunofluorescência; os registros foram obtidos por um microscópio óptico de fluorescência acoplado a uma câmera fotográfica. [0062] Os resultados expressos nas figuras 3 e 4 evidenciam a capacidade do peptídeo SEQ ID No. 1 (Pal-GIn-HisTrp-Val-OH) em estimular a síntese de colágeno tipo I. Na concentração de 50 ppm, o peptídeo estimulou em 63% a produção de colágeno I em relação ao grupo placebo. Já na concentração de 100 ppm, o peptídeo promove o aumento de 71% da síntese da proteína em relação aos níveis observados no grupo placebo.

[0063] Exemplo 3: Preparação de uma composição cosmética compreendendo o peptídeo SEQ ID No. 1

[0064] É preparada uma composição cosmética cujos ingredientes são apresentados na tabela 1. Em um recipiente apropriado, o ingrediente da Fase B foi adicionado e aquecido a 75-80°C. Ao atingir a temperatura foi adicionado o ingrediente da Fase A sob constante agitação mantendo a temperatura por 10 minutos. Em seguida foi iniciado o resfriamento até 40-45°C sob agitação. E posteriormente os ingredientes da Fase C foram adicionados, um a um, sob agitação e homogeneizados por mais 10 minutos obtendo-se uma composição cosmética com as proporções mostradas na tabela 1 . A composição é um creme adequado para uso tópico.

[0065] Tabela 1 : Composição do exemplo 3. [0066] Exemplo 4: Estudo in vivo com a composição do Exemplo 3, testando a eficácia do peptídeo SEQ ID No. 1 para ação despigmentante em voluntárias do sexo feminino.

[0067] Este estudo foi realizado durante 12 semanas com medições sendo feitas inicialmente no tempo = 0 e após 12 semanas. Foram incluídas 21 voluntárias para o grupo tratado com composição do Exemplo 3; e 20 voluntárias tratadas com composição placebo (mesma composição do Exemplo 3, com exceção à presença do peptídeo). As voluntárias consistem em mulheres asiáticas, fototipos IV ou V, entre 40 e 60 anos. Aplicaram as respectivas composições na face. Os cremes são aplicados duas vezes ao dia (manhã e noite). Os sujeitos servem como referência própria e os resultados obtidos nos diferentes momentos são comparados com os obtidos no tempo inicial zero. Além disso, os resultados obtidos com a composição contendo o peptídeo são comparados com os obtidos com o creme placebo.

[0068] A eficácia do produto é avaliada pela avaliação dos parâmetros de clareamento (L, ITA, índice de Melanina): L (Luminosidade); ITA (Individual Typology Angle); índice de Melanina. A Tabela 2 mostra as variações percentuais em relação ao tempo inicial dos parâmetros relacionados à pigmentação.

[0069] Tabela 2: Variações percentuais em relação ao tempo inicial dos parâmetros relacionados à pigmentação.

[0070] Os exemplos aqui revelados possuem o intuito de somente exemplificar algumas das inúmeras formas de realização e utilização da presente invenção, sem limitar a interpretação de seu escopo e amplitude, bem como, sobre eventuais formas alternativas e variações configuracionais da mesma que serão definidas a partir das reivindicações aqui apresentadas.