Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

Phenylguanidinen oder deren Salze, indem ein elektronegativ substituiertes Anilin mit einem Cyanamid-haltigem Gemisch zur Reaktion gebracht wird.

Phenylguanidine finden vielseitige Verwendung als Zwischenprodukte in der Synthese von chemischen Wirkstoffen, insbesondere zur Herstellung von

Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln. In vielen Fällen sind diese

Phenylguanidine mit elektronegativen Resten substituiert. Beispiele sind die publizierten Synthesen der Pharmawirkstoffe Imatinib, Nilotinib, Dapivirin und Etravirin.

Nicht elektronegativ substituierte Phenylguanidine sind relativ einfach und unproblematisch durch Umsetzung des entsprechenden Anilinderivats mit

Cyanamid, beispielsweise in wässriger oder alkoholisch-wässriger Lösung, synthetisierbar. Beispielhaft sei die Synthese von Phenylguanidin-Carbonat oder - Hydrogencarbonat aus Anilin in EP 560 726 B1 genannt. Typischerweise wird die Umsetzung zwischen Anilinderivat und Cyanamid in einem pH-Bereich

durchgeführt, der zwischen den Werten pKs und (pKs -1 ) des entsprechenden Anilins liegt, d.h. zur Umsetzung mit Cyanamid wird das Anilin zu ca. 50 bis 90 % zu einem Ammoniumsalz protoniert. Bei nicht elektronegativ substituierten

Anilinderivaten mit einem typischen pKs-Wert zwischen 4,0 und 6,0 liegt der pH- Bereich für die Umsetzung mit Cyanamid somit im Bereich pH 3,0 bis 6,0. Beim Einsatz elektronegativ substituierter Anilinderivate mit einem pKs kleiner 3,9 ergeben sich Schwierigkeiten, die beim Einsatz nicht elektronegativ substituierter Anilinderivate mit einem pKs >= 4,0 nicht auftreten. Eingesetztes Cyanamid ist nämlich in wässriger Lösung bei einem pH-Wert < 3,9, insbesondere pH < 3,0 nicht stabil, sondern wird in einer Hydratisierungsreaktion zu basischem Harnstoff umgesetzt, ggf. auch unter weiterer Hydrolyse zu Ammonium (siehe H. Michaud et. al., Chemiker-Zeitung (1988), 1 12(10), 287). Auch in alkoholischer, wasserfreier Lösung ist Cyanamid bei pH-Werten < 3,0 nicht stabil, sondern setzt sich zu O- Alkylisoharnstoff-Salzen um (siehe z.B. US 3931316, DE 19719024).

Diese Nebenreaktion hat erheblichen Einfluss auf die Umsetzung elektronegativ substituierter Anilinderivate mit Cyanamid zu elektronegativ substituierten

Phenylguanidin-Salzen. Denn durch die oben genannte Nebenreaktion von

Cyanamid, die bei Anwesenheit von Wasser zu Harnstoff und/oder Ammonium, bei Anwesenheit von Alkoholen zu O-Alkylisoharnstoffsalzen führt, wird Säure verbraucht, so dass der pH steigt, die gewünschte Guanylierungsreaktion zwischen Anilinderivat und Cyanamid zum Erliegen kommt und nur geringe Ausbeuten erhalten werden (siehe z.B. US 2004/0248918 A1 , Absatz [0061]). Unreagiertes Anilin muss in z.T. aufwendigen Verfahren abgetrennt und recycliert werden (siehe z.B. WO 2004/108699 A1 , Example 1 , Step 1 ). Gemäß dem Stand der Technik kann dieses Problem auf folgende Weisen gelöst werden:

a) Es wird ein deutlicher Überschuß Cyanamid eingesetzt, typischerweise

mindestens 2 mol, bevorzugt mindestens 3 mol Cyanamid pro 1 mol

Anilinderivat,

b) Es wird ein deutlicher Überschuß Säure eingesetzt

c) Während der Umsetzung zwischen Anilinderivat und Cyanamid wird Säure nachdosiert, um den pH-Wert im optimalen Bereich zu halten, sowie

d) Kombination der Vorgehensweisen a), b) und c). Entsprechende Verfahren für elektronegativ substituierte Phenylguanidinsalze sind z.B. beschrieben in WO 2006/071 130 A12 Example 1 ; A. Kompella et. al., Org. Proc. Res. Dev. 2012, 16, 1794, Abschnitt 2.2; W. Dermaut et. al., IChemE

Symposium Series No. 153 (2007), 1 ; L. C. Chan et. al., Org. Proc. Rs. Dev. 1 1 (2007), 981.

Die beschriebenen Verfahren zur Herstellung elektronegativ substituierter

Phenylguanidinsalze in wässriger oder alkoholisch-wässriger Lösung sind geeignet, die gewünschten Produkte in ausreichender Ausbeute und - nach meist notwendiger Umkristallisation - ausreichender Reinheit herzustellen. Durch die hohen Einsatzkosten der jeweiligen Anilinderivate, die hohen Kosten für einen großen Cyanamid-Überschuss und die Notwendigkeit der Entsorgung

überschüssiger Cyanamid-Folgeprodukte leidet jedoch die Wirtschaftlichkeit der bekannten Verfahren. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von elektronegativ substituierten Phenylguanidinsalzen bereit zu stellen, welches die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern einen hohen Umsatz und eine hohe Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Anilinderivat ermöglicht, ohne einen großen Überschuss an Cyanamid einzusetzen.

Gelöst werden diese Aufgaben durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben, die wahlweise miteinander kombiniert werden können. Somit ist gemäß einer ersten Ausführung ein Verfahren zur Herstellung eines Phenylguanidins gemäß Formel (la) oder eines Phenylguanidinsalzes gemäß Formel (Ib) Gegenstand der vorliegenden Erfindung, in dem ein elektronegativ substituiertes Anilin gemäß Formel (II) mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch umgesetzt wird, wobei für Formeln (la), (Ib) und (II) gilt:

Formel (la) Formel (Ib)

Formel (II) wobei für die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , Y unabhängig voneinander gilt:

R ¹ = Wasserstoff oder Alkyl, unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder ein Rest der Formeln (III) oder (IV), wobei mindestens ein Rest R ² oder R ³ nicht Wasserstoff bedeutet,

Formel (III) Formel (IV) unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl,

N0 ₃ , Cl, HCO ₃ , ¹ / ₂ C0 ₃ , HSO ₄ oder ¹ / ₂ S0 ₄ , wobei das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden und als Cyanamid-haltiges Gemisch ein Gemisch bestehend aus Cyanamid und Chlorformamidin-Hydrochlorid eingesetzt wird.

Erfindungswesentlich wird das elektronegativ substituierte Anilin hierbei mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Cyanamid und Chlorformamidin- Hydrochlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung soll dabei unter einem polaren aprotischen Lösungsmittel ein Lösungsmittel verstanden sein, das eine relative Permittivität ε _Γ (auch als relative Dielektrizitätskonstante bekannt) größer 5,0 (bei 25°C) aufweist, bevorzugt von 6,0 bis 60 (bei 25°C), ganz besonders bevorzugt von 7,0 bis 40 (bei 25°C) aufweist, und das keine aciden Protonen, d.h. O-H, N-H oder S-H-Funktionen mit einer Aciditätskonstante pK _s (bei 25°C) bezüglich der Abgabe des betreffenden Protons von im Bereich von 0 bis 20 aufweist.

Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt in einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Dabei ist im

Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel jedwedes Lösungsmittel oder eine Mischung solcher Lösungsmittel zu verstehen, das bzw. die unter die oben genannte Definition fällt, und das bzw. die im Wesentlichen frei von Wasser ist und herstellungsbedingt weniger als 1 ,0 Gew.-% Wasser, insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% Wasser, besonders bevorzugt weniger als 0,2 Gew.-% Wasser und ganz besonders bevorzugt kein Wasser enthält. Weiterhin ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter einem elektronegativ substituierten Anilin gemäß Formel (II) ein Anilinderivat zu verstehen, dessen pK _s -Wert (bei 25 °C) im Bereich von -1 bis 3,9, insbesondere im Bereich von 0 bis 3,5, und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0 bis 3,0, liegt. Dabei soll unter pKs-Wert des Anilins derjenige pKs-Wert verstanden sein, der dem negativen dekadisc

entspricht.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung soll weiterhin unter Alkyl ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit einer Kettenlänge bis zu 10

Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel C _n H ₂ n ₊ i aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 1 bis 10, insbesondere eine ganze Zahl von 1 bis 6, bedeutet. Dabei ist bevorzugt vorgesehen, dass Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 1 - Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl oder 1 -Ethylpropyl oder n-Hexyl bedeutet.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Alkyl besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl oder 1 ,1 -Dimethylethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Alkyl gemäß der vorliegenden Erfindung Methyl oder Ethyl.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Aryl ein einwertiger aromatischer Rest mit insbesondere 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 20

Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 6 Kohlenstoffatomen, der monocyclisch, bicyclisch oder polycyclisch sein kann. Somit kann Aryl gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenantryl, Pyrenyl oder Perylenyl bedeuten.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Aryl besonders bevorzugt Phenyl.

Vorzugsweise gilt für die Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ in den Formeln (la), (Ib), (II) und (III):

R ¹ = Wasserstoff oder Methyl,

R ² , R ³ = unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro oder ein Rest der Formel

(III), wobei mindestens ein Rest R ² oder R ³ nicht Wasserstoff bedeutet,

R ⁴ = Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl oder

1 ,1 -Dimethylethyl

Y = N0 ₃ , Cl, HC0 ₃ , ¹ / ₂ C0 ₃ , HSO ₄ oder ¹ / ₂ S0 ₄ . Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch Einsatz eines Cyanamid- haltigen Gemisches bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und festen Cyanamid im Vergleich zu gemäß dem Stand der Technik bekannte

Guanylierungsmitteln (z.B. wässrige Cyanamid-Lösungen) die Umsetzung der genannten elektronegativ substituierten Anilinderivate erheblich erleichtert wird, so dass hohe Umsatzraten und gute Ausbeuten mit geringem Reagenzüberschuss und auf einfache Weise erhältlich sind.

Weiterhin überraschend wurde gefunden, dass, durch die Verwendung von wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmitteln, Nebenreaktionen, die bei Verwendung polar protischer Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Alkoholen oder Aminen oder nicht wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmitteln störend in Erscheinung treten (z.B. Bildung von Harnstoff, O-substituierten Isoharnstoffen, S- substituierten Isothioharnstoffen oder N-substituierten Guanidinen) nicht auftreten. Zugleich wurde beobachtet, dass bei Verwendung wasserfreier, polar aprotischer Lösungsmittel, die Reaktion erheblich beschleunigt werden kann, so dass gute Umsatzraten bereits bei relativ niedrigen Temperaturen von z.B. kleiner 50°C erreichbar sind. Dies kommt der Reinheit und Ausbeute der erhaltenen

elektronegativ substituierten Phenylguanidine sowie der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens entgegen. Somit ist gemäß einer weiteren Ausführung auch ein Verfahren von der

vorliegenden Erfindung umfasst, in dem das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden.

Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird ein elektronegativ substituiertes

Anilinderivat, insbesondere ein wasserfreies, elektronegativ substituiertes

Anilinderivat, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid,

insbesondere mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus wasserfreien Chlorformamidin-Hydrochlorid und wasserfreien Cyanamid, und somit insbesondere mit einem wasserfreien Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus

Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid, umgesetzt. Unter wasserfreien Chlorformamidin-Hydrochlorid, wasserfreiem Cyanamid, wasserfreien Reagenz, Lösungsmittel oder Gemisch soll dabei Chlorformamidin-Hydrochlorid, Cyanamid, ein Reaganz, Lösungsmittel oder Gemisch mit einem Wassergehalt von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt von weniger als 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von weniger als 0,2 Gew.-%, verstanden sein.

Das dabei in hoher Ausbeute und Reinheit anfallende elektronegativ substituierte Phenylguanidin-Hydrochlorid ist im Allgemeinen nicht kristallisationsfähig und kann daher nur schwer isoliert bzw. gereinigt werden. Durch Freisetzen als Guanidinbase bzw. durch Umsalzen in ein geeigneteres Salz, bevorzugt in ein Nitrat-, Sulfat-, Hydogensulfat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonat-Salz in einem oder mehreren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln kann das Produkt in ein besser handhabbares, in kristalliner Form isolierbares und besser zu reinigendes Derivat umgewandelt werden. Somit ist gemäß einer bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren Gegenstand der vorliegenden Erfindung, in dem das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, zur Reaktion gebracht werden und nachfolgend das somit entstandene Reaktionsgemisch i) mit einem Alkali-, Erdalkali- oder

Ammoniumsalz oder ii) einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid versetzt wird. Ganz besonders bevorzugt kann das Verfahren durchgeführt werden, indem das Cyanamid-haltige Gemisch in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, vorgelegt und/oder das Anilin gemäß Formel (II) gelöst in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, zudosiert wird.

Das Verfahren der Erfindung ist geeignet, elektronegativ substituierte Anilinderivate mit einem pKs-Wert von -1 bis 3,9, bevorzugt 0 bis 3,5 in die entsprechenden Phenylguanidinderivate umzuwandeln. Elektronegativ substituierte Anilinderivate sind solche Anilinderivate, die am Benzolring einen oder zwei elektronenziehende Substituenten, nämlich Nitro-, Cyano-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-,

Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, oder Methylsulfonyl-Substituenten, ggf. neben weiteren nicht elektronenziehenden Substituenten tragen. Im Zweifelsfall entscheidet der pKs-Wert des Anilins darüber, ob das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar ist. Typische geeignete Edukte - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - sowie die daraus entstehenden Produkte sind in nachfolgender Tabelle 1 genannt: Tabelle 1 : pK _s -Werte für elektronegativ substituierte Aniline

pK _s des

Edukt (Anilinderivat) Produkt (Phenylguanidin)

Aniliderivats

2-Nitroanilin -0,23 2-Nitrophenylguanidin

3-Nitroanilin 2,46 3-Nitrophenylguanidin

4-Nitroanilin 1 ,01 4-Nitrophenylguanidin

2-Methyl-5-nitroanilin 2,34 2-Methyl-5-nitrophenylguanidin

2-Aminobenzonitril 1 ,81 2-Cyanophenylguanidin

3-Aminobenzonitril 2,79 3-Cyanophenylguanidin

4-Aminobenzonitril 1 ,73 4-Cyanophenylguanidin

2-Aminoacetophenon 2,31 2-Acetylphenylguanidin

4-Aminoacetophenon 2,17 4-Acetylphenylguanidin

4-Methylsulfonylanilin 1 ,36 4-Methylsulfonylphenylguanidin

Phenylguanidin-2-carbonsäure-

Anthranilsäuremethylester 2,19

methylester

Anthranilsäureethylester 2,20 Phenylguanidin-2- pK _s des

Edukt (Anilinderivat) Produkt (Phenylguanidin)

Aniliderivats

carbonsäureethylester

3- Phenylguanidin-3-carbonsäure-

3,45

Aminobenzoesäuremethylester methylester

Phenylguanidin-3-

3-Aminobenzoesäureethylester 3,50

carbonsäureethylester

4- Phenylguanidin-4-carbonsäure-

2,47

Aminobenzoesäuremethylester methylester

Phenylguanidin-4-

4-Aminobenzoesäureethylester 2,51

carbonsäureethylester

3-Amino-4-methyl- 2-Methyl-phenylguanidin-5-

3,31

benzoesäuremethylester carbonsäure-methylester

3-Amino-4-methyl- 2-Methyl-phenylguanidin-5-

3,35

benzoesäureeethylester carbonsäure-ethylester

Geeignete polare aprotische Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung sind insbesondere Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der

Halogenkohlenwasserstoffe, Ether, Nitrile, Ketone, Ester, Amide, Sulfoxide, Sulfone. Besonders geeignete polare aprotische Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung sind insbesondere Lösungsmittel aus der Gruppe Alkyl-carbonsäureester, Dialkylcarbonate, Ν,Ν-Dialkylamide, N-Alkyllactame, Alkyl- oder Arylnitrile,

Dialkylether, chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe,

Dialkylsulfoxide und Dialkylsulfone. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Ethylacetat, n-Butylacetat, N-Methylpyrrolidon, N-Methylcaprolactam, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Benzonitril, Diethylether, Di-isopropylether, Di-n-butylether, Methyl-t-butylether, Ethyl-t-butylether, Methyl-cyclopentylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Tetra hydropy ran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,1 ,2-Trichlorethen, 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethen,

Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon oder Sulfolan. Nicht geeignet sind Wasser, Alkohole, Amine, Aldehyde, Ketone und gesättigte, ungesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffe. Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird das elektronegativ substituierte Anilin gemäß Formel (II) mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus

Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid umgesetzt. Hierbei wird die

Stöchiometrie typischerweise so gewählt, dass auf 1 mol elektronegativ substituiertes Anilin gemäß Formel (II) 0,5 bis 1 ,5 mol, bevorzugt 0,5 bis 0,9 mol, Chlorformamidin-Hydrochlorid, insbesondere wasserfreies Chlorformamidin- Hydrochlorid, und 0,33 bis 1 ,5 mol, bevorzugt 0,5 bis 0,9 mol, Cyanamid, insbesondere wasserfreies Cyanamid, eingesetzt wird.

Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Cyanamid-haltige Gemisch in einer Menge eingesetzt wird, so dass i) das molare Verhältnis Anilin zu Cyanamid, insbesondere das molare Verhältnis Anilin zu wasserfreiem Cyanamid, im Bereich von 1 :0,33 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,33 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9, liegt und/oder ii) das molare Verhältnis Anilin zu Chlorformamidin-Hydrochlorid, insbesondere das molare Verhältnis Anilin zu wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid, im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 : 1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9 liegt.

Die Summe aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid, insbesondere die Summe aus wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid und wasserfreiem

Cyanamid, bezogen auf 1 mol Anilin beträgt dabei bevorzugt 1 ,0 bis 3,0 mol, insbesondere 1 ,0 bis 2,0 mol und ganz besonders bevorzugt 1 ,05 bis 1 ,5 mol.

Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Anilin gemäß Formel (II) mit dem Cyanamid-haltigen Gemisch in einem molaren Verhältnis Anilin zu Cyanamid-haltigen Gemisch im Bereich von 1 :1 bis 1 :3, insbesondere im Bereich von 1 :1 bis 1 :2, bevorzugt im Bereich von 1 :1 bis 1 :1 ,5, und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :1 ,05 bis 1 :1 ,5 umgesetzt wird.

Das molare Verhältnis Chlorformamidin-Hydrochlorid zu Cyanamid, insbesondere das molare Verhältnis von wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid zu wasserfreiem Cyanamid, in dem Cyanamid-haltigem Gemisch liegt bevorzugt im Bereich von 2:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt von 2:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt von 1 :1 ,4 bis 1 ,4:1 , besonders bevorzugt von 1 ,2:1 bis 1 :1 ,2 und ganz besonders bevorzugt von 1 ,1 :1 bis 1 : 1 , 1.

Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Cyanamid-haltige Gemisch Cyanamid und

Chlorformamidin-Hydrochlorid in einem molaren Verhältnis Cyanamid zu

Chlorformamidin-Hydrochlorid im Bereich von 2:1 bis 1 :2, vorzugsweise im Bereich von 1 ,5:1 bis 1 :1 ,5, vorzugsweise im Bereich von 1 ,2:1 bis 1 :1 ,2, enthält. Eingesetztes wasserfreies Cyanamid hat vorzugsweise einen Gehalt von mind. 98 Gew.-%, maximal 1 Gew.-% Wasser und maximal 1 Gew.-% Dicyandiamid.

Besonders bevorzugt ist Cyanamid mit einem Wassergehalt < 0,2 Gew.-% und einem Dicyandiamid-Gehalt < 0,5 Gew.-%. Chlorformamidin-Hydrochlorid kann nach bekannten Verfahren, z.B. gemäß DE 1915668, aus wasserfreiem Cyanamid und wasserfreiem Chlorwasserstoff hergestellt werden. Bevorzugt hat es einem Gehalt größer 98 Gew.-% und einen Wassergehalt kleiner 1 Gew.-%. Besonders bevorzugt hat es einen Gehalt größer 99 Gew.-% und einen Wassergehalt kleiner 0,2 Gew.-%.

Da Chlorformamidin-Hydrochlorid aus wasserfreiem Cyanamid hergestellt werden kann, kann dieses auch in-situ durch partielle Umsetzung von wasserfreiem

Cyanamid mit Chlorwasserstoffgas in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Besonders geeignet ist das jeweils gewählte wasserfreie, polar aprotische Lösungsmittel, welches für die nachfolgende Umsetzung mit dem Anilin ausgewählt wurde.

Die Umsetzung des elektronegativ substituierten Anilin gemäß Formel (II) und dem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, kann in einem weiten Temperatur- und Druckbereich erfolgen, wobei die Reaktionszeiten so gewählt werden, dass eine möglichst vollständige Ausreaktion erreicht wird. Typischerweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 180 °C,

insbesondere im Bereich von 20 bis 120 °C, bevorzugt im Bereich von 30 bis 90 °C, und/oder einem Druck im Bereich von 2.000 bis 1.000.000 Pa, insbesondere einem Druck im Bereich von 10.000 bis 300.000 Pa, und/oder einer Reaktionszeit von 0,1 bis 100 Stunden, insbesondere von 1 bis 20 Stunden.

Die aus der Reaktion erhaltenen elektronegativ substituierten Phenylguandin- Hydrochloride werden gemäß dem Verfahren der Erfindung nicht isoliert, sondern durch Freisetzung der Guanidinbase der Formel (la) bzw. durch Umsalzung zu einem Guanidinsalz der Formel (Ib) weiter umgesetzt. Dies hat den Vorteil, dass nur auf diese Weise gut kristallisierende, ausreichend schwerlösliche Produkte erhalten werden können, die eine Filtration, Wäsche und Reinigung der Produkte erlauben, so dass die herzustellenden Guanidinderivate in ausreichender Reinheit erhalten werden können.

Die Ausfällung als Guanidinbase kann in einem protischen Lösungsmittel erfolgen, bevorzugt für diesen Verfahrensschritt ist Wasser bzw. C1 - bis C4-Alkohole. Die nach obigem Verfahren hergestellten elektronegativ substituierten Phenylguandin- Hydrochloride werden hierzu mit einem Alkalimetall-Hydroxid umgesetzt, wobei das Phenylguanidin als freie Base auskristallisiert und das Alkali als Chlorid in Lösung geht. Bevorzugt wird dieser Schritt in wässriger Lösung durchgeführt. Bevorzugte Alkalimetall-Hydroxide sind NaOH bzw. Natronlauge und KOH bzw. Kalilauge. Die Freisetzung als Guanidinbase wird bevorzugt bei einer Temperatur von -10 bis 100°C durchgeführt, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 0 bis 30°C.

Für eine Umsalzung werden aus den genannten Zwischenprodukten

(Phenylguanidin-Hydrochloride) die schwerer löslichen und gut kristallisierenden Nitrate, Sulfate, Carbonate und Hydrogencarbonate der elektronegativ substituierten Phenylguandine hergestellt.

Die Umsalzung kann in einem protischen Lösungsmittel erfolgen, bevorzugt für diesen Verfahrensschritt ist Wasser bzw. C1 - bis C4-Alkohole. Die nach obigem Verfahren hergestellten elektronegativ substituierten Phenylguandin Hydrochloride, werden hierzu mit einem Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalz des jeweils gewünschten Anions zur Reaktion gebracht. Bevorzugte Reagentien für die

Umsalzung sind Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat, Natriumnitrat, Natriumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumnitrat, Kaliumsulfat,

Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Das für den Guanylierungsschritt verwendete aprotische Lösungsmittel kann dabei entfernt oder in der

Reaktionsmischung belassen werden. Bevorzugt wird dieser Schritt in wässriger oder wasserhaltiger organischer Lösung durchgeführt. Das gewünschte

Phenylguanidinsalz fällt hierbei aus der Reaktionsmischung in fester Form aus und wird durch Filtration abgetrennt, während das Salz-Koppelprodukt (Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalichlorid) in Lösung verbleibt. Die Umsalzung erfolgt bevorzugt bei Temperaturen von -10 bis 100°C, besonders bevorzugt bei 10 bis 70°C.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit, die schwerlösliche, kristalline freie Base bzw. gut kristallisierende Salze der elektronegativ substituierten Phenylguanidine in hoher Reinheit und hoher Ausbeute herzustellen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiele Beispiel 1

Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat

13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid mit 0,1 Gew-% Wassergehalt und 5,05 g (0,12 mol) festes Cyanamid mit einem Wassergehalt von 0,05 Gew-% wurden in 100,8 g Dichlormethan (Wassergehalt < 0,02 Gew-%) vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2- Methyl-5-nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Zu der erhaltenen gelbbraunen Lösung wurde bei 60°C eine Lösung von 24,05 g (0,3 mol) Ammoniumnitrat in 20,9 g Wasser getropft. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 48,73 g (94,7 % bezogen auf eingesetztes Anilin) reines, nahezu farbloses 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt von 97,6 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 0,72 Gew-% des nicht umgesetzten Edukts 2-Methyl- 5-nitroanilin. Dicyandiamid und Melamin waren nicht nachweisbar (< 0,1 Gew.-%), der Chloridgehalt betrug 0,2 Gew.-%.

Beispiel 2

Variationen zur Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat

Beispiel 1 wurde analog wiederholt, wobei die Einsatzverhältnisse von 2-Methyl-5- nitroanilin (Edukt) zu Chlorformamidin-Hydrochlorid bzw. festem Cyanamid oder aber das eingesetzte Lösungsmittel variiert wurden. Die entsprechenden Daten sind Tabelle 2 zu entnehmen. Bei Einsatz von Acetonitril (Wassergehalt < 0,1 Gew-%) bzw. Di-n-butylether (Wassergehalt < 0,05 Gew-%) wurde abweichend von Beispiel 1 die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und dann in Wasser wieder aufgenommen. Die Fällung als Nitratsalz erfolgte in bekannter Weise. Beispiel 3

Variationen zur Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat (Vergleich, nicht erfindungsgemäß)

Beispiel 1 wurde analog wiederholt, wobei die Einsatzverhältnisse von 2-Methyl-5- nitroanilin (Edukt) zu Chlorformamidin-Hydrochlorid bzw. festem Cyanamid, das eingesetzte Lösungsmittel bzw. der Wassergehalt der Reaktionsmischung variiert wurden. Die entsprechenden Daten sind Tabelle 3 zu entnehmen. Bei Einsatz von n-Butanol bzw. Toluol wurde abweichend von Beispiel 1 die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und dann in Wasser wieder aufgenommen. Die Fällung als Nitratsalz erfolgte in bekannter Weise.

Tabelle 2: Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat

Tabelle 3: Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat (Vergl

Einsatzmenge [mol] erhaltenes Produkt

Chlorform- verwendetes

Nr. Gehalt Gehalt

2-Methyl-5- wasserfreies

amidin- Lösungsmittel Ausbeute

Produkt Edukt nitroanilin Cyanamid %

hydrochlorid Gew.-% Gew.-%

3a 0,20 0,22 — Dichlormethan 64,5 64,6 28,5

3b 0,20 0,24 — Dichlormethan 68,4 62,8 26,2

3c 0,20 0,28 — Dichlormethan 64,2 64,6 25,8 d 0,20 0,24 — Dichlormethan ** 50,5 47,9 50,2e 0,20 0, 12 0,12 Dichlormethan ** 85,9 89,2 6,3f 0,20 0, 12 0,12 n-Butanol 56,4 37,8 53,6g 0,20 0, 12 0,12 Toluol 45,7 12,4 80,4 keine Reaktion; erhalten wurde:h 0,20 — 0,24 Dichlormethan

2-Methyl-5-nitroanilin und Dicyandiamidj 0,20 * — 0,24 Dichlormethan 68,3 44,3 54, 1

* als Hydrochlorid

mit Zusatz von 0,10 mol Wasser Beispiel 4

Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidinhvdrochlorid

13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,05 g (0,12 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel komplett abgezogen. Es wurde eine gelbbraune, klebrige Masse erhalten, die keinerlei Kristallisationstendenz zeigte. Auch durch Aufnehmen in Wasser, Einengen bzw. Abkühlen konnte kein festes Produkt erhalten werden. Das Produkt wurde

schließlich bei 80°C und 20 mbar komplett eingedampft und der Rückstand analysiert. Auswaage: 46,2 g, was einer quantitativen Ausbeute entspräche. Der Gehalt war mit 91 ,8 Gew-% 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidinhydrochlorid und 1 ,57 Gew-% 2-Methyl-5-nitroanilin relativ gut, eine weitere Aufreinigung war wegen der fehlenden Kristallisationstendenz nicht möglich.

Beispiel 5

Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Sulfat (2:1 )

13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,05 g (0,12 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Zu der erhaltenen gelbbraunen Lösung wurde bei 60°C eine Lösung von 22,7 g (0,16 mol) Natriumsulfat in 50 g Wasser getropft. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 44,4 g (91 ,7 %, bezogen auf eingesetztes Anilin) reines 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Sulfat (2:1 ) mit einem Gehalt von 96,4 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 1 ,77 Gew-% 2- Methyl-5-nitroanilin.

Beispiel 6

Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin als freie Base

16,09 g (0,14 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,88 g (0,14 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Die gelbbraune Lösung wurde auf 10°C abgekühlt und mit 48,0 g (0,3 mol) 25%iger Natronlauge versetzt. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 37,2 g (95,8 %, bezogen auf eingesetztes Anilin) reines 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin als freie Base mit einem Gehalt von 96,8 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 0,64 Gew-% 2-Methyl-5- nitroanilin.

Beispiel 7

Herstellung von 2-Methyl-phenylguanidin-5-carbonsäureethylester-Nitrat

5,0 g 2-Methyl-anilin-carbonsäureethylester wurden in 21 ,2 g Dichlormethan gelöst. 1 ,93 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 0,72 g festes Cyanamid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 14 g Wasser aufgenommen und bei 63°C 6,2 g einer 55 Gew.-%-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft. Dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2,45 g 25 Gew.- %-iger Ammoniaklösung von 1 ,2 auf pH 3,9 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,41 g 2-Methyl-phenylguanidin-5- carbonsäureethylester-Nitrat mit einem Gehalt von > 99 Gew.-% erhalten. H-NMR- Daten in d ₆ -DMSO: 9,44 (s, NH), 7,86 (d, CH), 7,73 (s, CH), 7,49 (d, CH), 7,35 (b, NH ₂ ) ppm. Beispiel 8

Herstellung von 4-Methylsulfonyl-phenylguanidin-Nitrat

6,92 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 2,52 g festes Cyanamid wurden in 100 g Dichlormethan vorgelegt und 17,12 g 4-Methylsulfonylanilin zugegeben. Die

Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 75 g Wasser aufgenommen und bei 57 °C 22,0 g einer 55 Gew.-%- igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft; dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2,45 g 25 Gew.-%-iger

Ammoniaklösung von 1 ,2 auf pH 3,9 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 22,9 g 4-Methylsulfonyl-phenylguanidin- Nitrat mit einem Gehalt von > 99 Gew.-% erhalten. ¹ H-NMR-Daten in d ₆ -DMSO: 10,10 (s, NH), 7,95 (d, 2 CH), 7,74 (s, NH ₂ ), 7,46 (d, 2 CH), 3,20 (s, CH ₃ ) ppm. Beispiel 9

Herstellung von 2-Nitro-phenylguanidin-Nitrat

27,66 g 2-Nitroanilin wurden in wurden in 150 g Dichlormethan gelöst. 13,84 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,04 g festes Cyanamid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42 °C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 100 g Wasser aufgenommen und bei 58°C 44,0 g einer 55 Gew.- %-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft, dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 5,5 g 25 Gew.-%-iger Ammoniaklösung von 0,3 auf pH 4,0 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 22,9 g 2-Nitro-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt von 95 Gew.-% erhalten. ¹ H-NMR-Daten in d ₆ -DMSO: 10,06 (s, NH), 7,88 (d, CH), 7,86 (d, CH), 7,75 (s, NH ₂ ), 7,40 (dd,CH), 7,36 (dd, CH) ppm.

Beispiel 10

Herstellung von 4-Cvano-phenylguanidin-Nitrat

23,63 g 4-Aminobenzonitril wurden in 150 g Dichlormethan gelöst. 5,05 g festes Cyanamid und 13,84 g Chlorformamidin-Hydrochlorid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42 C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 100 g Wasser aufgenommen und bei 58 °C 44,0 g einer 55 Gew.- %-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft, dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 5,5 g 25 Gew.-%-iger Ammoniaklösung von 0,3 auf pH 4,0 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Ethanol wurden 33,39 g 4- Cyano-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt> 99 Gew.-% erhalten. ¹ H-NMR- Daten in d ₆ -DMSO: 10,01 (s, NH), 7,89 (d, CH), 7,86 (d, CH), 7,73 (s, NH ₂ ), 7,39 (dd,CH) ppm. ¹³ C-NMR: 155,4 (Guanidin-C), 140,7 (C4), 133,8 (C3/5), 123,4 (C2/6), 1 18,6 (C1 ), 107,5 (CN) ppm.