Chip-Verpackungstechniken, bei denen mehrere ICs (integrated circuit) in einem Gehäuse untergebracht werden sind im Stand der Technik bekannt. Dabei werden z. B. beim stacked-die- Aufbau häufig Zwischenschichten aus Polymeren verwendet, wel- che die Verbindung der übereinander gestapelten ICs herstel- len und gleichzeitig die unter Umständen empfindliche Ober- seite des unteren Chips mechanisch schützen helfen. Die Her- stellung solcher Schichten ist in einigen Fabriken Teil des Serien-Herstellungsprozesses und insbesondere können die Di- cken solcher Schichten im Bereich weniger gm und sogar darun- ter genau eingestellt werden.

Für viele biochemische und biotechnologische Applikationen ist es sinnvoll, Biomoleküle an feste Träger zu immobilisie- ren. Zur Biokonjugation an anorganische Substrate werden üb- licherweise Cross-Linker verwendet, die die Verbindung zwi- schen der anorganischen Schicht und den Biomolekülen herstel- len. Beispielsweise wird in der EP 1132739 B1 ein Verfahren offenbart, welches dazu dient, bei der Biokonjugation Molekü- le an anorganische Substrate über Cross-Linker zu binden, wo- bei solche Cross-Linker beispielsweise Silane sein können. Es wird in der EP 1132739 Bl weiterhin ein Linker-System vorge- schlagen, welches zum Nachweis und zur Isolierung von Biomo- lekülen und als Bestandteil eines Sensor-oder Biochips bzw. als diagnostisches Instrument eingesetzt werden kann. Bei- spielsweise kann so in biochemischen Prozessabläufen ein im- mobilisiertes Enzym mehrfach verwendet werden. Fernerhin ist die Immobilisierung von Enzymen und anderen Biomolekülen eine

Schlüsseltechnologie in der Entwicklung von bio-kompatiblen Implantaten.

Es sind insgesamt mehrere Verfahren bekannt, Moleküle-bei- spielsweise Biomoleküle-an Oberflächen von Trägern zu bin- den. Im Bereich der Immunologie werden beispielsweise Po- lystyrenoberflächen wie PolySorp und MaxiSorp eingesetzt, um Biomoleküle an Oberflächen zu binden oder zu konjugieren.

Aus der EP 0646 038 ist bekannt, passivierte und stabilisier- te, poröse Träger herzustellen und zur Biokonjugation zu ver- wenden. Diese Träger weisen ein umkehrbares hohes Sorptions- vermögen auf, das im wesentlichen nicht einhergeht mit einer nicht-spezifischen Adsorption von Molekülen wie z. B. Protei- nen, Polysacchariden oder Oligo-oder Polynukleotiden.

Ein Verfahren zum Anbringen von Biomolekülen an Oberflächen mittels Linker-ähnlicher Gruppen wird in der DE 100 04 884 beschrieben. Das Verfahren beinhaltet ein in Kontakt bringen des die Linker-ähnlichen Gruppen aufweisenden Polymers mit einer Quelle für Hydroxidionen, wodurch Biomoleküle, wie z. B.

Heparin, auf Substratoberflächen aufgebracht werden können.

Für den Fachmann sind in dem Zusammenhang der Biokonjugation zwei wesentliche Fragestellungen relevant : (i) wie viele Moleküle binden insgesamt auf einer definierten Oberfläche und (ii) wie viele Moleküle weisen nach dem Prozess der Bindung noch eine Aktivität auf.

Nachteilig bei den bekannten Verfahren zur Biokonjugation ist, das Linker eingesetzt werden, um die Moleküle an die Träger zu binden. Die Anwesenheit der Linker setzt die Akti- vität der gebundenen Moleküle nachteilig herab. Die bekannten Verfahren sind weiterhin zeitaufwendig und durch den Einsatz der Linker oder der entsprechenden Analoga teuer.

Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende technische Problem besteht darin, ein Verfahren bereitzustellen, das ei- ne einfache und kostengünstige Konjugation oder Immobilisie- rung von Biomolekülen an einer Oberfläche ermöglicht und bei dem die Aktivität der gebundenen Moleküle weitestgehend er- halten bleibt.

Dieses Ziel wird durch ein Verfahren gemäß der Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfin- dung sind Gegenstand der Unteransprüche.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Immobilisieren von Molekülen auf Oberflächen, ist vorgesehen, eine Schicht eines hydrophoben und insbesondere nicht quellbaren Polymers auf die Oberfläche aufzubringen und Moleküle auf einer Oberfläche der Polymerschicht zu immobilisieren.

Derartige hydrophobe Polymere sind beispielsweise Polyimid oder Polystyrol. Die Oberfläche, auf welche die Polymer- schicht aufgebracht ist, besteht vorzugsweise aus einem anor- ganischen Material, wie beispielsweise einem Halbleitermate- rial, insbesondere Silizium, einem Halbleiteroxid, insbeson- dere Siliziumdioxid, Glas, Nitrid oder Keramik.

Hydrophobe Polymere, wie Polyimid oder Polystyrol, besitzen den Vorteil, dass sie mittels herkömmlicher, in der Halblei- tertechnologie bekannter Verfahren auf die Oberfläche eines anorganischen Trägers aufgebracht werden können. Darüber hin- aus isolieren sie den Träger elektrisch gegenüber den auf die Oberfläche der Polymerschicht aufgebrachten Molekülen oder in Zusammenhang mit diesen Molekülen stehenden Substanzen. In den beispielsweise aus einem Halbleitermaterial bestehenden Träger können somit elektrische Sensoren und Auswerteschal- tungen integriert werden, ohne deren Funktion durch die auf die Oberfläche der Polymerschicht aufgebrachten Moleküle und Substanzen negativ zu beeinflussen.

Die Oberfläche des Trägers kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vollständig oder nur teilweise mit dem organischen hydrophoben Polymer bedeckt werden, wobei mit Hilfe eines in der Halbleiterindustrie üblichen Maskenprozesses Teile der Oberfläche ausgespart werden können. Dadurch können später elektrische Anschlusskontakte (Bonds) an dem Träger, bei- spielsweise einem Chip, angebracht werden können. Es ist auch möglich, Teile der Oberfläche aus anderen Gründen auszusparen und so Bereiche der gegebenenfalls anorganischen Oberfläche unbedeckt zu lassen, oder umgekehrt nur solche bestimmte Stellen der Oberfläche mit dem Polymer zu beschichten, an de- nen später Moleküle, beispielsweise Biomoleküle, haften kön- nen.

Für die Immobilisierung wird die Polymerschicht mit organi- schen Molekülen, die mit dieser eine Verbindung eingehen kön- nen, in Kontakt gebracht. Das in Kontakt bringen erfolgt so, dass die Moleküle ortsspezifisch gebunden werden.

Vorzugsweise sind Sensorelemente in dem Träger unterhalb der Oberfläche, auf welche die Polymerschicht aufgebracht ist, integriert, um Messungen an den auf der Oberfläche der Poly- merschicht immobilisierten Molekülen vornehmen zu können.

Diese Messungen können beispielsweise dazu dienen, die Eigen- schaften der Biomoleküle oder chemische Reaktionen, die in deren Umgebung stattfinden, zu charakterisieren.

Beispielsweise können Antikörper an Oberflächen hydrophober Polymerschichten, beispielsweise aus einem Polyimid oder ei- nem Polystyrol, mit denen als Träger dienende Halbleiterkör- per oder Halbleiterschichten leicht beschichtet werden kön- nen, gut gebunden werden, so dass sich anschließend klassi- sche Nachweisreaktionen wie z. B. ELISA Reaktionen durchführen lassen.

Moleküle im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Peptide, Proteine, Gene und deren Fragmente, Nukleinsäuren, Kohlenhydratstrukturen wie Zucker, Zellen und deren Fragmente, Zellmembranbestandteile und/oder Hormone.

Selbstverständlich können auch Mikroorganismen, Zellextrakte, Liganden, Antigene, Antikörper, Rezeptoren, Lektine, Glyco- peptide und/oder Lipide als Molekül an der Oberfläche der Po- lymerschicht immobilisiert werden. Bei den Mikroorganismen kann es sich um lebende oder tote Mikroorganismen handeln, wobei die lebenden Mikroorganismen im Sinne der Erfindung so- wohl wachsende als auch ruhende Zellen betreffen. Die Mikro- organismen können durch intrazelluläre Vernetzung der Zellen auf dem Träger preimmobilisiert werden, wobei unter Preimmo- bilisierung alle Verfahren verstanden werden, die vor dem Im- mobilisieren gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens zu einer Fixierung der Moleküle oder Zellen führen können. Bei dem Einschluss in eine Polymermatrix zur Preimmobilisierung der Mikroorganismen werden zweckmäßigerweise Biopolymere verwen- det, wie beispielsweise Polysaccharide oder Proteine oder a- ber synthetische Polymere.

Weiterhin ist es selbstverständlich möglich, auch Liganden als Moleküle auf der Oberfläche der Polymereschicht zu immo- bilisieren. Liganden im Sinne der Erfindung sind z. B. Molekü- le, wie zum Beispiel Proteine oder Ionen, die um eine Zent- ralstruktur gruppiert sein können. Liganden können ein und mehrzähnig sein. Unter Liganden können jedoch auch Moleküle verstanden werden, die an spezifische Stellen von Makromole- külen gebunden werden, beispielsweise Substrate oder Coenzyme an ein Protein. Im Sinne der Erfindung sind unter Molekülen oder Biomolekülen auch Antigene und/oder Antikörper zu ver- stehen. Antigene im Sinne der Erfindung sind alle Substanzen, die eine Immunantwort auslösen können. Es kann sich um kör- perfremde, natürliche oder synthetische Makromoleküle, insbe- sondere Proteine oder Polysaccharide, mit einem Molekularge- wicht von über 2 Kilo-Dalton handeln sowie um Oberflächen- strukturen von Fremdpartikeln. Ein Antigen gemäß der Erfin-

dung kann aus einem hochmolekularen Teil bestehen, der als Substrat von meist mehreren niedermolekularen Gruppen dient, die für die Spezifität der Immunantwort und die Reaktion der Antigene mit den entsprechenden Immunoglobulinen ausschlag- gebend sind. Die Antigene können polyvalent und monovalent sein und so mit einer bzw. mit mehreren Antikörperarten wech- selwirken.

Es kann auch vorgesehen sein, statt der Antigene Antikörper auf dem Träger zu immobilisieren. Unter Antikörpern werden insbesondere Glycoproteine verstanden, die spezifisch mit ei- nem Antigen wechselwirken. Durch die Wechselwirkung kommt es zur Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen. Die Antikörper können beispielsweise verschiedene Gruppen der Immunglobuline sein. Die Antikörper können als intakte Antikörper oder als verschiedene Fragmente, die beispielsweise mittels Spaltung von verschiedenen Peptidasen erzeugt werden können, immobili- siert werden. Die Antikörper können vor oder während bzw. nach der Immobilisierung auf dem Träger modifiziert werden, zum Beispiel durch Reduktion, Oxidation oder durch eine Oli- gomerisation. Weiterhin ist es möglich, als Biomoleküle auch Rezeptoren einzusetzen. Rezeptoren sind beispielsweise Prote- ine, die mit einem extrazellulären Signalmolekül, beispiels- weise einem Ligand, in Wechselwirkung treten und durch Kon- formationsänderungen bestimmte Funktionen, insbesondere über sekundäre Botenstoffe, aktivieren oder initiieren. Rezeptoren im Sinne der Erfindung können jedoch auch spezielle Zellen sein, die Reize aufnehmen und die entsprechende Informationen weiterleiten ; Beispiele hierfür wären Foto-, Chemo-, Thermo- und Barorezeptoren.

Vorzugsweise ist die Oberfläche, auf welche die Polymer- schicht aufgebracht wird, weitgehend planar, d. h., es han- delt sich um eine Oberfläche mit geringer Rauhigkeit wie z. B.

Oberflächen von Halbleiterschichten oder Halbleiterkörpern mit integrierten Schaltungen (IC Oberflächen), die jedoch lo-

kale mikroskopische Strukturen, die z. B. zur Aufnahme von Biomolekülen geeignet wären, aufweisen können.

Unter Immobilisierung oder Preimmobilisierung im Sinne der Erfindung sind alle Methoden zur Einschränkung der Beweglich- keit und Löslichkeit von Molekülen auf chemischen, biologi- schen und/oder physikalischen Wegen zu verstehen, wobei die Preimmobilisierung alle Verfahren zur Fixierung der Moleküle betrifft, die vor der Immobilisierung gemäß des erfindungsge- mäßen Verfahrens durchgeführt werden. Die Immobilisierung und/oder Preimmobilisierung kann durch unterschiedliche Me- thoden erfolgen, wie der Bindung der Moleküle untereinander oder an Träger, durch Festhalten im Netzwerk einer polymeren Matrix oder Umschließen durch Membranen. Durch die Immobili- sierung werden die Moleküle nicht nur wiederverwendbar, son- dern können nach dem Prozess der Interaktion mit der Probe leicht wieder abgetrennt werden. Sie lassen sich in sehr viel höheren lokalen Konzentrationen und in kontinuierlichen Durchflusssystemen einsetzen. Die Bindung bzw. die Immobili- sierung der Moleküle an den Träger kann durch direkte Träger- verbindung und durch Quervernetzung erfolgen. Die Trägerbin- dung erfolgt gemäß der Erfindung insbesondere durch ionische, adsorptive oder durch kovalente Bindung. Die Quervernetzung im Sinne der Erfindung ist eine Vernetzung der Moleküle un- tereinander oder mit anderen Polymeren. Bei der Immobili- sierung durch Einschluss werden die Moleküle in Gelstrukturen bzw. in Membranen eingeschlossen, bevor sie auf der Oberflä- che des Trägers immobilisiert werden.

Dem Fachmann sind zahlreiche Möglichkeiten bekannt, die Mole- küle auf dem Träger zu immobilisieren. Die Immobilisierung sollte hierbei so erfolgen, dass jeder Sonde bzw. Molekül ei- ne definierte Position auf dem Träger zugeordnet werden kann und das jede Position auf dem Träger unabhängig ausgewertet werden kann. Es kann aber auch gewünscht sein, dass sich die Auftragungsorte verschiedener Moleküle oder Sonden teilweise oder vollständig überlappen oder dass Biomolekülgemische auf-

getragen werden. Die Immobilisierung kann beispielsweise mit einem an die Halbleitertechnik angelehnten Verfahren erfol- gen. Im wesentlichen können die Moleküle oder Biomoleküle auf zwei prinzipiell verschiedenen Wegen auf dem Träger immobili- siert werden : (a) zum einen ist die In situ-Synthese der Mo- leküle an definierten Positionen auf dem Träger durch sukzes- sive Kopplung monomerer Synthesebausteine möglich, (b) zum anderen ist ein Ablegen und Immobilisieren von zuvor synthe- tisierten oder aus Bibliotheken stammenden Biomoleküle oder anderer Moleküle an definierten Positionen des insbesondere funktionalisierten Trägermaterials möglich. Hierfür können sowohl Spotting als auch Druckverfahren eingesetzt werden.

Unter Spotting versteht man Verfahren, bei denen Flüssig- keitstropfen, in denen die Moleküle befindlich sind, auf dem Träger abgelegt werden, wobei durch Oberflächenwechselwirkung und Trocknung im wesentlichen runde Spots entstehen. Aber auch andere Druckverfahen ermöglichen es, die Moleküle in de- finierten Flächen auf der Oberfläche des Trägers abzulegen, wodurch eine stabile Bindung der Proben an die Substratober- fläche der Moleküle mit hoher Kopplungseffizienz erfolgen kann. Alle dem Fachmann bekannten Immobilisierungsmaßnahmen von Biomolekülen an z. B. Säulenmaterialien können ebenfalls verwandt werden, um die Moleküle auf dem Träger zu immobili- sieren.

Ausgewählte Verfahren zum Immobilisieren oder Preimmobilisie- ren sind beispielsweise das Contact Tip Printing, Ring and Pin Printing, Nanoelectric Printing and Nanopipetting, Bubble Jet Printing, TopSpot Printing, Micro Contact Printing, Micro Fluidic Networks-Methoden, Photolithographic Activation- Verfahren, Photoresist Lithography, Electrochemical Focusing und Micro Wet Printing. Erfindungsgemäß können alle diese Verfahren angewendet werden.

In Sinne der Erfindung können als Träger anorganische Ober- flächen umfassend Metall, Polypropylen, Teflon, Polyethylen, Polyester, Polystyren, Nitrid, Keramik und/oder Glas einge-

setzt werden, beziehungsweise IC (integrated circuit) Ober- flächen, Silizium, Siliziumdioxid oder andere. Metalle im Sinne der Erfindung sind alle Verbindungen, deren Zusammen- halt durch ein Kristallgitter entsteht. Die Grenze zwischen Metallen und Nichtmetallen ist fließend, so dass auch die E- lemente Ce, Sn, As und Sb im Sinne der Erfindung Metalle sind. Zu den Metallen gemäß der Erfindung gehören auch die metallischen Gläser, das heißt Werkstoffe, die sich in einem metastabilen, weitgehend amorphen Zustand befinden. Selbst- verständlich sind auch metallisch leitfähige Polymere Metalle im Sinne der Erfindung. Vorteilhafter weise weisen Metalle im Sinne der Erfindung insbesondere eine gute Festigkeit, eine gute Härte und Verschleißbeständigkeit, eine hohe Zähigkeit und eine gute elektrische und thermische Leitfähigkeit auf.

Polypropylene im Sinne der Erfindung sind thermoplastische Polymere des Propylens. Polypropylene zeichnen sich insbeson- dere durch eine hohe Härte, Rückstellfähigkeit, Steifheit und Wärmebeständigkeit aus. Teflon gemäß der Erfindung sind Poly- tetrafluoroethylene, die vorteilhafter weise gute thermoplas- tische Eigenschaften aufweisen. Polyethylene entstehen insbe- sondere durch eine Polymerisation von Ethylen nach im wesent- lichen zwei unterschiedlichen Methoden, dem Hochdruck-und dem Niederdruckverfahren. Polyethylene, die im Hochdruckver- fahren hergestellt werden, weisen vorteilhafter weise eine geringe Dichte auf. Die Eigenschaften von Trägern, die Po- lypropylen umfassen, werden im wesentlichen durch den Charak- ter des Polyethylen als partiell kristallinem Kohlenwasser- stoff bestimmt. Vorteilhafter weise sind Polyethylene bis zu 60° Grad in allen üblichen Lösungsmitteln praktisch unlös- lich. Vorteilhafter weise bewirken polare Flüssigkeiten wie Alkohol, Ester und Ketone bei Zimmertemperatur kaum eine Quellung von Polyethylenen und somit der Trägerbeschichtung.

Gegen Wasser, Laugen und Salzlösungen sowie anorganischen Säuren verhalten sich Polyethylene vorteilhafter weise völlig indifferent. Träger, die Polyethylene umfassen, haben z. B. eine sehr geringe Wasserdampfdurchlässigkeit. Der Träger kann jedoch zweckmäßigerweise auch Polyester umfassen. Polyester

im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die durch Ringöff- nungspolymerisation von Lactonen oder durch Polykondensation von Hydroxycarbonsäuren bzw. von Diolen und Dicarbonsäuren bzw. Dicarbonsäurederivaten hergestellt werden. Polyester im Sinne der Erfindung umfassen auch Polyesterharze, Polyesteri- mide, Polyesterkautschuke, Polyesterpolyole und Polyesterpo- lyuretane. Polyester sind vorteilhafter weise Thermoplaste und besitzen ausgesprochenen Werkstoffcharakter. Sie zeichnen sich beispielsweise durch eine hohe Thermostabilität aus und können zu Legierungen mit Metallen, wie beispielsweise Kup- fer, Aluminium und Magnesium, verarbeitet werden.

Es kann jedoch auch vorgesehen sein, dass der Träger Keramik umfasst. Keramik im Sinne der Erfindung ist eine Sammelbe- zeichnung für insbesondere anorganische und überwiegend nicht-metallische Verbindungen, die zu mehr als 30 Vol. % kri- stalline Materialien umfassen. Dem Fachmann sind verschiedene Keramiken bzw. keramische Werkstoffe bekannt, die er als Trä- ger einsetzen kann. Es kann sich beispielsweise um sogenann- tes Steingutgeschirr, Spaltplatten, Laborporzellan, Alumini- umoxidkeramik, Dauermagnetwerkstoffe, Silicasteine und Magne- siasteine handeln. Bei tonkeramischen Werkstoffen wird im Sinne der Erfindung in grobe und feine Werkstoffe unterschie- den, wobei feine tonkeramische Werkstoffe Irdengut, Steingut, Steinzeug und Porzellan umfassen. Es können jedoch mit Vor- teil auch sonderkeramische Werkstoffe wie Glas-, Oxidkeramik, SiC-Steine und schmelzflüssig gegossene Steine als Träger eingesetzt werden. Bevorzugt kann der Träger auch Glas umfas- sen. Glas im Sinne der Erfindung sind Stoffe, im amorphen, nichtkristallinen Festzustand, das heißt, der Glaszustand lässt sich im Sinne der Erfindung als eingefrorene unterkühl- te Flüssigkeit bzw. Schmelze auffassen. Gläser sind daher an- organische oder organische, meist oxidische Schmelzprodukte, die durch einen Einführvorgang ohne Auskristallisation der Schmelzphasenkomponenten in einen festen Zustand überführt wurden. Selbstverständlich sind im Sinne der Erfindung auch Kristalle, Schmelzen und unterkühlte Schmelzen als Gläser

aufzufassen. Die Gläser können zum Beispiel Flachglas, Labor- geräteglas, Bleikristallglas, Faserglas, optische Glasfasern und andere sein. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass Silicat-freie Gläser beispielsweise Phosphatgläser eingesetzt werden. Der Träger kann jedoch auch so beschaffen sein, dass optische Gläser, das heißt, z. B. Gläser mit besonderen opti- schen Brechungsindexen, eingesetzt werden.

Es ist im Sinne der Erfindung selbstverständlich, dass die Oberfläche der Träger modifiziert werden kann. Die Modifizie- rung der Träger kann insbesondere durch Einwirken von biolo- gischen, physikalischen und/oder chemischen Einflüssen erfol- gen. Physikalisches Einwirken wäre beispielsweise das Polie- ren, Ätzen, Beizen, Sandstrahlen, aber auch physikalische Verfahren, die zu einem Härten, Beschichten, Vergüten, Über- ziehen mit Schutzhäuten und ähnlichem führen. Eine Oberflä- chenbehandlung durch biologische Einwirkung kann beispiels- weise das Bewachsen durch Mikroorganismen umfassen. Eine che- mische Modifikation der Oberfläche der Träger beinhaltet bei- spielsweise die Behandlung mit Säuren, Basen, Metalloxiden und anderem. Die Oberfläche der Träger kann so modifiziert werden, dass die Moleküle auf dem Träger besonders gut haften bzw. so haften, dass sie in ihrer Aktivität nicht nachteilig modifiziert werden. Die Oberflächenmodifizierung umfasst auch das Beschichten mit Poly-L-Lysinen, Aminosilanen, Aldehydsi- lanen, Epoxy-Gruppen, Gold, Streptavidin, reaktive Gruppen, Polyacrylamid-Pads, immobilisierte Nitrocellulose und/oder aktivierten Aldehyden bzw. Agarose-Aldehyd-Gruppen, wodurch insbesondere gebunden werden : DNA, COO--Gruppen, NH2-Gruppen, Biotin, Thiol-Gruppen und andere. Eine Oberflächenmodifizie- rung der Träger umfasst selbstverständlich auch eine Behand- lung, die zu einer erhöhten Stabilität und Bruchfestigkeit führt. Es können selbstverständlich, insbesondere beim Immo- bilisieren von Biomolekülen, auch klassische Oberflächenmodi- fizierungen aus der Histologie vorgenommen werden.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen in be- stimmten Abschnitten der Oberfläche der Polymerschicht weite- re Halbleiterkörper oder Halbleiterschichten mit integrierten Schaltungen oder zusätzliche Mikrosysteme aufzubringen. Als Polymerschicht eignet sich hierbei insbesondere ein Polyimid, das für solche Anwendungen in der Halbleitertechnologie be- kannt ist. Polyimide sind insbesondere hochtemperaturbestän- dige Polymere ; vorteilhaft weisen sie ausgezeichnete mechani- sche, thermische und elektrischen Eigenschaften auf. Bisher bekannten Anwendungen des Polyimids in der Halbleitertechno- logie umfassen insbesondere Pufferschichten, Passivierungs- schichten, Bindeschichten und dielektrische Zwischenschichten auf dem Träger. Polyimide werden insbesondere flüssig aufge- bracht und dann ausgehärtet. Bei diesem Aushärtungsschritt erhält das Polyimid mit Vorteil die gewünschten Eigenschaf- ten. Für die Anwendungen kann das Polyimid lithographisch strukturiert werden. Polyimid kann selbstverständlich auch als Haftungsvermittler für Vergussmaterial und als Puffer- schicht eingesetzt werden. Die Polyimidschicht reduziert bei- spielsweise den Stress im Silizium, der durch die Kapselung hervorgerufen wird und verhindert Risse an den Kanten. Das Polyimid muss insbesondere unter sehr gleichmäßigen Tempera- turbedingungen gehärtet werden um Rissbildung im Polyimid und Farbungleichmäßigkeiten zu verhindern. Niedrige Sauerstoff- werte sind z. B. vorteilhaft, um eine gute Haftung zu errei- chen.

Das ebenfalls als Polymerschicht zur Immobilisierung von Mo- lekülen gemäß der Erfindung verwendbare Polystyrol ist ein thermoplastischer Kunststoff, der vor allem durch radikali- sche Polymerisation von Styrol gewonnen wird. Das radikali- sche Ende einer wachsenden Polymerkette greift nie eine Dop- pelbindung im Ring an, da der Benzolring eine außerordentlich stabile Struktur ist. Hieraus leiten sich mehrere Vorteile bei der Verwendung von Polystyrol ab, beispielsweise ist Po- lystyrol beständig gegenüber Säuren, Laugen und Alkohol.

Bei einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltungsform der Er- findung wird das hydrophobe Polymer nur in vordefinierten Be- reichen auf die Oberfläche aufgetragen.

Bei einer weiteren besonders bevorzugten Ausgestaltungsform wird die Oberfläche durch Plasmabehandlung positiv und/oder negativ elektrisch geladen, d. h., die Oberflächen sind an den unterschiedlichsten Stellen unterschiedlich geladen. Polymere Werkstoffe liegen insbesondere in verschiedenen Formen vor.

Die einzelnen Formen stellen unterschiedliche Anforderungen an den Bearbeitungsprozess. Je nach Ausformung der Oberfläche ist diese z. B. den Plasmen in unterschiedlicher Weise zugäng- lich. Eine Plasmabehandlung der Polymeroberfläche kann vor- teilhafter weise die Oberflächenenergie stark erhöhen und an- dere Verarbeitungsverfahren ermöglichen. Bei einer Plasmabe- handlung reagieren vor allem die Ionen und Radikale des Plas- mas mit der Polymeroberfläche und erzeugen dort funktionale Gruppen, welche die Oberflächeneigenschaften des Polymers mit Vorteil bestimmen. Durch die positive oder negative Ladung wird insbesondere eine bessere Benetzbarkeit und/oder eine bessere Bindung der Biomoleküle erreicht.

In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform der Erfin- dung werden UV reaktive Moleküle durch die Bestrahlung mit W Licht kovalent immobilisiert. Beispielsweise kann es vorgese- hen sein, photolabile Schutzgruppen auf Glas durch Licht, das selektiv durch eine photolithografische Maske strahlt, orts- gebunden für die Oligosynthese zu aktivieren. Das Glas wird dann mit photolabilen Molekülen, beispielsweise DNA-Basen, geflutet, die an die definierten vorher beleuchteten Array- stellen binden. Für die nächsten Oligo-Basen in den Sequenzen werden dann entsprechend andere photolithographische Masken benutzt und der Vorgang wiederholt. Für Jede Base im Proben- Oligo (pro Position) werden also 4 Masken benötigt. Mit Vor- teile kann so Herstellung direkt aus bekannten Sequenzdaten- banken erfolgen, wobei eine einheitliche Normierung erreicht wird.

Werden hydrophobe Moleküle, insbesondere Biomoleküle mittels eines der oben genannten Verfahren, beispielsweise einem Druckverfahren, auf die Oberfläche der hydrophoben Polymer- schicht aufgebracht, so haften diese Moleküle aufgrund einer hinlänglich bekannten Wechselwirkung an dieser Oberfläche an.

Zur Immobilisierung von Molekülen an der Oberfläche der Poly- merschicht ist bei einer Ausführungsform des erfindungsgemä- ßen Verfahrens vorgesehen, die Oberfläche der Polymerschicht wenigstens abschnittsweise, beispielsweise unter Verwendung einer herkömmlichen Maskentechnik, in einem Sauerstoffplasma zu aktivieren. Dadurch werden an der Oberfläche der Polymer- schicht Aldehydgruppen, Carboxygruppen oder Hydroxidgruppen gebildet. Diese Gruppen sind hydrophil und ermöglichen kova- lente Bindungen mit Biomolekülen, die auf diese aktivierten Bereiche, beispielsweise durch Bedrucken mit einer die Mole- küle enthaltenden Lösung, aufgebracht werden. Diese kovalen- ten Bindungen sind so stabil, dass die Polymerschicht mit den darauf immobilisierten Molekülen anschließend in Seife ge- kocht werden kann, ohne die Bindungen zu zerstören.

Vorzugsweise wird die Oberfläche nur inselhaft durch Sau- erstoffplasmabehandlung aktiviert, wobei die die"Insel"um- gebenden hydrophob gebliebenen Bereiche der Polymerschicht ein Verlaufen der aufgebrachten Lösung auf der Oberfläche be- grenzen.

Im Folgenden soll die Erfindung an Hand von Ausführungsbei- spielen näher beschrieben werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.

Beispiel 1 Silizium-Sensorchips mit CMOS Photodioden werden mit Polysty- rol im Spincoater mit einer Schicht von ca. 100 bis 200 nm

Polystyrol überzogen. Dazu werden die Chips mit 200 Hl einer 0, 1 % (w/v) Polystyrol-Lösung in Toluol für eine Minute bei 3000 rpm im Spincoater beschichtet. Anschließend werden die Sensorbereiche (Photodioden) mit einer Proteinlösung in einer rasterartigen Anordnung bedruckt. Es werden Antikörper in PBS-Puffer verwendet. Die Antikörper werden jeweils in einer Konzentration von 5 Hg/ml eingesetzt. Ein Teil des Rasters wird mit Antikörpern bedruckt, die mit Fluoreszenzfarbstoffen konjugiert sind. Die Antikörper werden in einer feuchten Kam- mer bei 4°C über Nacht inkubiert und die nicht gebundenen an- schließend mit PBS Puffer abgespült. Nach dem Waschen mit A- qua dest. wird der Erfolg der Immobilisierung mit Hilfe eines Fluoreszenzmessgerätes überprüft. Die erfolgreiche Bindung der Antikörper an die Sensorbereiche wird durch die Fluores- zenz der Antikörper nachgewiesen. Anschließend wird der Chip durch Aufbringen einer Reaktionskammer aus PMMA versiegelt.

Die Aufbringung der Reaktionskammer erfolgt durch Verbindung des PMMA an die Polystyrolschicht. Der fertige Aufbau wird noch durch die Verwendung eines kommerziellen erhältlichen Stabilisierungsreagenz'für Proteine stabilisiert und ist einsatzfertig.

Beispiel 2 Slizium-Sensorchips mit CMOS Photodioden werden bereits auf dem Waver mit einer 5 ym Schicht Polyimid beschichtet. An- schließend wird das Polyimid mit einem Copolymer aus Ben- zophenonmetacrylat und Acrylsäure beschichtet. Die Träger können dann auf einfache Weise mit Biomolekülen wie DNA (5 MM Oligonukleotid in PBS Puffer) bedruckt werden. Die Immobili- sierung erfolgt durch UV-Belichten bei 300 nm für ca. 10 Mi- nuten. Das Benzophenon des Copolymers bildet dabei Radikale, die an das Polyimidcoating sowie an die DNA eine kovalente Bindung herstellen. Der gleiche Prozess lässt sich auch mit allen anderen Biomolekülen wie Proteinen, insbesondere Anti- körpern, Peptiden, Zuckern, Lipiden und Triglyceriden sowie auch komplexen Strukturen derselben durchführen.