技术领域

本发明是涉及一种多尼培南水合物晶体及其制 备方法， 属于有机化学技术领 域。 背景技术

多尼培南 (Doripenem) 是日本盐野义制药公司开发的新型 β -甲基碳青霉烯抗 生素， 于 2005年 9月 16日在日本上市， 商品名为 Finibax。 多尼培南于 2007年 10月 15日被美国 FDA批准， 用于临床治疗复杂性腹内感染与复杂性尿路感 染。 通 过抑制细胞壁合成， 显示出广谱、 高效的抗菌活性， 特别对铜绿假单胞菌的活性强 于现有碳青霉烯抗生素。

中国专利（专利号为 ZL92111069. 3及 ZL95104834. 1)公开了无定型多尼培南的 制备方法， 众所周知， 无定型物质通常较晶型物质稳定性差， 不易保存， 为了克服 这些缺陷， 日本盐野义制药公司相继公开了四种多尼培南 结晶（晶型 I、 晶型 II、 晶型 III及晶型 IV)及其制备方法， 所述的四种晶体化合物的具体信息见表 1所示。

表 1

专利文献 晶型 X衍射图 2 Θ 角度主峰 含水量

2. 14%

7. 32、 14. 72、 16. 62、 20. 42、 21. 1、

晶型 I 0. 5分子结晶

22. 18、 23. 88、 29. 76

水

ZL95193672. 7

6. 65%

6. 06, 12. 2, 14. 56、17· 0, 18. 38, 20. 68、

晶型 II 1. 65分子结晶

24. 38、 24. 60、 25. 88、 30. 12

水

6. 78、 6. 96、 15. 74、 17. 92、 21. 16、 7. 74%

ZL01810309. X 晶型 III

23. 56、 25. 8 2分子结晶水 13. 01、 14. 98、 15. 88、 16. 62、 20. 62、

4. 28% 晶型 IV 21. 06、 22. 18、 23. 90、 26. 08、 28. 22、

1分子结晶水

28 98

上述四种晶型中， I、 II、 III三种晶型的稳定性不好， 只有晶型 IV是其中稳定 性最好的晶型， 但是， 晶型 IV并不能直接获得， 必须先得到晶型 III后， 再通过减压 干燥获得， 无疑存在制备工艺复杂、 制备成本高等缺陷。

中国专利（专利号为 ZL200610028746. 9)又相继公开了二种多尼培南结晶（晶型 V及晶型 VI)及其制备方法， 所述的二种晶体化合物的具体信息见表 2所示。

表 2

中国专利（专利号为 ZL200710127224. 9)公开了另一种多尼培南晶型 V， 含 2 分子结晶水， 所述的晶体化合物的具体信息见表 3所示。

表 3

尽管已有上述多种晶型的报道， 但仍有必要研究方便易得、 热力学稳定性好、 可顺利工业化生产的多尼培南新晶型， 以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳 定性， 以提高多尼培南的药物质量和临床疗效。 发明内容

本发明的目的是提供一种纯度高、 残留溶剂低、 稳定性好的多尼培南水合物晶 体及提供一种工艺简单、 制备成本低廉、 适合工业化生产的该晶体的制备方法。

+1 为实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下：

o ο

本发明所述的多尼培南水合物晶体， 所述晶体的粉末 X射线衍射谱图具有 3个 或 3个以上 (优选 3-18个， 或 5-18个， 或 7-18个， 最佳地为 18个)选自下组的 2

Θ特征峰： 6.43° ±0· 2° ， 13 .02° ±0, .2° ±0· 2° ， 15. 27。 ±0· 2° o

±0· 2° ， 17. 46° ±0.2° ， 20.60° ±0· 2° ，

±0· 2° ， 22.18° ±0 oO· 2° ， 23 .88° ±0 , 2° ， 25.35° ±0· 2° ， 26. 04° ±0· 2° o

28.19° ±0.2° ， 29.00° ±0· 2° ， 31. 65° ±0.2° ， 34.09° ±0· 2° ， 34.90°

±0.2° ， 且晶体中的水分测 1+定 4.4〜5.

o值为 5%。

本发明所述的多尼培南水合物晶体， 其粉末 X射线衍射谱图基本如图 1所示， 且晶体中的水分测定值为 4.4〜5.5%，O更佳地为 4.7-5.1%， 更佳地为 4.8-5.0%。

在另一优选例中， 晶体中的所述水分基本上或全部为结晶水。

进一步说， 本发明所述的多尼培南水合物晶 1+寸体' ， 还具有图 2所示的 DSC谱图、

O o o

图 3所示的 TG谱图及图 4所示的 IR谱图。 O

更进一步说，本发明所述的多尼培南水合物晶 体，在 1+粉末 X射线衍射下，在 2 Θ o

为 6.43。 ±0.2° O ±0. 2° ， 15. 85°

O L

±0.2。 ， 17.46° ±0· 2。 ， 20.60° ±0.2° ， 21. 04° ±0· 2°

22.18° ±0.2° ， 23.88° ±0.2° ， 25.35° ±0.2° ， 26.04° ±0· 2° ， 28. 19°

±0· 2 ^ο ， 29.00° ±0.2。 ， 31.65° ±0.2。 ， 34.09° ±0.2° ， 34.90° ±0· 2° 处有主峰，在 2 Θ 为 10.86。 ±0.2° ±0 .2° ， , 18. 43°

±0· 2。 23. 40° ±0· 2°

33.34° ±0.2。 ， 36.44° ±0.2° ， ±0.2° ， 38.04° ±0· 2° ， 39. 77°

±0.2。 ， 41.22° ±0.2。 ， 45.22° ±0.2° 处有次要峰。

进一步说， 本发明所述的多尼培南水合物晶体中的异丙醇 残余量 500ppm。 更进一步说， 本发明所述的多尼培南水合物晶体中的异丙醇 残余量 300ppm。 一种本发明所述的多尼培南水合物晶体的制备 方法， 包括如下步骤：

a) 将多尼培南粗品溶于 40〜70°C (优选为 50〜60°C)的水中；

b) 冷却至 0〜25°C (优选为 10〜25°C)， 加入活性炭， 搅拌脱色 5〜15分钟； c) 过滤， 将滤液降温到 0〜10°C， 有固体析出， 保温搅拌 1〜2小时；

d) 过滤， 用异丙醇 /水 =4:1洗涤滤饼；

e) 在 40〜60°C， 5〜10mmHg下干燥至晶体中的水分测定值为 4.4〜5.5% (优选 为 4. 7〜5. 2%)， 即得所述的多尼培南水合物晶体。

或者， 本发明所述的多尼培南水合物晶体的制备方法 ， 包括如下步骤： a) 将多尼培南粗品溶于 40〜70°C (优选为 50〜60°C)的水中；

b) 冷却至 0〜25°C (优选为 10〜25°C)， 加入活性炭， 搅拌脱色 5〜15分钟； C) 过滤， 向滤液中加入本发明所述的多尼培南水合物晶 体作为晶种， 有固体 析出， 搅拌 0. 5〜1小时后滴加有机溶剂， 滴毕冷却至 -5〜15°C， 继续搅拌 1〜2小 时；

d) 过滤， 用异丙醇 /水 =4 : 1洗涤滤饼；

e) 在 40〜60°C， 5〜10mmHg下干燥至晶体中的水分测定值为 4. 4〜5. 5% (优选 为 4. 7〜5. 2%)， 即得所述的多尼培南水合物晶体。

所述的多尼培南粗品可以是无定型或已知的任 一晶型。

所述的多尼培南粗品的 HPLC纯度优选 95%。

步骤 a)中的多尼培南粗品与水的质量比优选为 1 : 10〜1 : 30。

所述的有机溶剂推荐为 C^ ₄ 的低级醇 (如： 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇等）、 四氢呋喃、 丙酮及乙腈中的任意一种； 优选为异丙醇。

所述的有机溶剂与步骤 a)所用水的体积比推荐为 0. 1： 1〜3： 1 ;优选为 0. 4 : 1〜

2 : 1。

本发明还提供了一种药物组合物， 所述组合物包含：

(a) 本发明所述的多尼培南水合物晶体；

(b) 药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还提供了本发明新颖的多尼培南水合物 晶体在制备抗菌药物中的用途， 特别用于制备抑制铜绿假单胞菌的抗菌药物。

与现有技术相比， 本发明提供的多尼培南水合物晶体具有如下优 点： 纯度高 (HPLC 纯度大于 99. 8%) ; 残留溶剂低（异丙醇残余量不超过 500ppm， 一般低于 300ppm)， 远远低于 ICH关于异丙醇溶剂残余量不超过 5000ppm的限度规定， 大大 保证了多尼培南制剂的用药安全性； 稳定性好， 在 40°C和相对湿度为 75%的环境下 放置 6个月， 被考察样品的性状、 含量、 有关物质及水分均无明显变化。 另外， 本 发明提供的多尼培南水合物晶体的制备方法具 有工艺简单、 制备成本低廉、 适合工 业化生产等优点。 附图说明

图 1 为本发明所述的多尼培南水合物晶体的粉末 X射线衍射谱图；

图 2 为本发明所述的多尼培南水合物晶体的 DSC谱图；

图 3 为本发明所述的多尼培南水合物晶体的 TG谱图；

图 4 为本发明所述的多尼培南水合物晶体的红外（ IR)谱图。 具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细 的说明。应理解， 这些实施例仅 用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验 方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百 分比和份数是重量百分比和重量份数。 用于实施例中的多尼培南粗品可以是无定型或 已知的任一晶型， 优选 HPLC纯 度 95%， 其制备方法可参照 ZL92111069. 3、 ZL95104834. 1、 ZL95193672. 7 , ZL01810309. X 、 ZL200610028746. 9、 ZL200710127224. 9等文献中所述。

粉末 X射线衍射谱图的测定条件是： 1. 5460埃 (A)的波长 α 1、 1. 54439埃 (Α) 的波长 i 2 的辐射源， 强度比 α 1/ (1 2 为 0. 5， 40kV 电压和 30mA 电流强度的 Dedye- Scherrer INEL CPS-120设备， 衍射角度 2 Θ 的测量误差约为 ± 0. 2。

DSC测定条件： 于密闭的容器中， 通 50ml/min氮气流， 在 20〜320°C下， 加 热速率为 10°C/min， 使用 DSC Q 2000 (美国 TA公司）设备。

TGA测定条件： 于密闭容器中， 通 100ml/min的氮气流， 在 20〜320°C下， 加 热速率为 10°C/min， 使用 SDT Q600 (美国 TA公司）设备。

红外（IR)谱图的测定条件是： 在 24 、 40%的湿度下， 于溴化钾压片后在 PE Spectrum RX设备中测定。 实施例 1

将 5g多尼培南粗品溶于 50〜55°C 的 lOOmL蒸馏水中， 然后水浴降温至 25°C， 加入 0. 5g活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 将滤液降温至约 0〜10°C， 有固体析 出， 搅拌两小时后抽滤， 用异丙醇 /水 =4 : 1洗涤滤饼； 在 50〜60°C、 5mmHg下干燥 1. 5小时， 得 2g本发明所述的多尼培南水合物晶体。 参照 "Journal of Chromatography B， 853 (2007), 123〜126" 中所述方法 检测所得晶体的 HPLC纯度； 参照 "中国抗生素杂志， 3(31)， 2006, 187〜189" 中 所述方法检测所得晶体中的异丙醇残余量。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC 纯度为 99.85%， 其中异丙醇残余量为 219ppm。

利用卡尔 -费歇 (KF)法测定晶体中的水分为 4.83%。

本实施例所得晶体的粉末 X射线衍射谱图如图 1 所示： 在 2Θ 为 6.43° ， 13.02° ， 14.96° ， 15.27° ， 15.85° ， 16.60° ， 17.46° ， 20.60° ， 21.04° ， 22.18° ， 23.88° ， 25.35° ， 26.04° ， 28.19° ， 29.00° ， 31.65。 ， 34.09。 ， 34.90。 处有主峰； 在 2 Θ 为 10.86° ， 11.22° ， 18.05° ， 18.43° ， 18.92° ， 19.62° ， 23.10° ， 23.40° ， 33.34。 ， 36.44。 ， 37.21° ， 38.04。 ， 39.77° ， 41.22° ， 45.22° 处有次要峰。

本实施例所得晶体的 DSC谱图如图 2所示： 在 110〜160°C有一吸热峰， Onset 值（起始温度）为 137.17°C; 在 170〜200°C有一放热峰， Onset 值（起始温度）为 179.02°C。

本实施例所得晶体的 TG谱图如图 3所示： 热失重分析的测定值为 4.86% 本实施例所得晶体的红外（IR)谱图如图 4所示：

吸收峰波数（cm— 吸收峰强度 基团和振动类型

3541.1 s 分子内氢键缔合 0-H伸缩振动

3393.8 m 吡咯环 N-H伸缩振动

3261.5 s 分子内氢键缔合 0-H伸缩振动

3083.5 m 与氮原子相连的 C-H不对称伸缩振动

2977.7 m 甲基中 C-H不对称伸缩振动

2964.5 m

1715.7 s 羧基中 C=0伸缩振动

1635.6 m β内酰胺中 C=0伸缩振动

1568.9 s C=C伸缩振动

1456.2 m 甲基中 C-H不对称变形振动

1364.7 m 甲基中 C-H对称变形振动

1366.6 m 甲基中 C-H对称变形振动 1350. 4 m

1279 m -so ₂ -不对称伸缩振动

1264. 2 m

1162. 6 m -so ₂ -对称伸缩振动

1091. 7 m 仲醇 c- o伸缩振动

1071. 9 m 叔胺的 C-N伸缩振动

930. 1 m 羧基中 0H非平面变角振动

765. 1 m 吡咯环 N-H非平面摇摆 实施例 2

将 10g多尼培南粗品溶于 50〜55°C的 200mL蒸馏水中， 然后水浴降温至 25°C， 加入 l. Og活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 将滤液降温至约 0〜10°C， 加入实施 例 1所得的 0. lg晶体作为晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 100ml异丙醇， 滴毕搅拌 2小时后抽滤， 用异丙醇 /水 =4: 1洗涤滤饼； 在 50〜60°C、 lOmmHg下干燥 2小时， 得 8. 2g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC纯度为 99. 86%， 其中的异丙醇残余量为 205ppm,利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 4. 79%; 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 实施例 3

将 10g多尼培南粗品溶于 55〜60°C 的 llOmL蒸馏水中，然后水浴降温至 15°C， 加入 1. 0g活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 加入实施例 1所得的 0. lg晶体作为 晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 200ml异丙醇， 滴毕冷却至 0〜5°C， 搅拌 2 小时后抽滤， 用异丙醇 /水 =4 : 1洗涤滤饼， 在 50〜60°C、 lOmmHg下干燥 1. 5小时， 得 8. 0g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC纯度为 99. 83%， 其中的异丙醇残余量为 259ppm,利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 4. 81%； 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 实施例 4

将 10g多尼培南粗品溶于 50〜55°C 的 220mL蒸馏水中，然后水浴降温至 20°C， 加入 l. Og活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 加入实施例 1所得的 0. lg晶体作为 晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 200ml异丙醇， 滴毕冷却至 10〜15°C， 搅拌 2小时后抽滤， 用异丙醇 /水 =4: 1洗涤滤饼， 在 40〜50°C、 5mmHg下干燥 3小时， 得 8. lg晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC纯度为 99. 84%， 其中的异丙醇残余量为 235ppm,利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 4. 76%; 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 实施例 5

将 10g多尼培南粗品溶于 55〜60°C 的 150mL蒸馏水中，然后水浴降温至 10°C， 加入 1. 0g活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 加入实施例 1所得的 0. lg晶体作为 晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 300ml异丙醇， 滴毕冷却至 0〜5°C， 搅拌 2 小时后抽滤， 用异丙醇 /水 =4 : 1洗涤滤饼， 在 50〜55°C、 lOmmHg下干燥 2小时， 得 8. 0g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC纯度为 99. 87%， 其中的异丙醇残余量为 165ppm,利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 4. 78%； 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 实施例 6

将 10g多尼培南粗品溶于 50〜55°C 的 300mL蒸馏水中， 然后水浴降温至 10〜

15°C， 加入 l. Og活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 加入实施例 1所得的 0. lg晶 体作为晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 200ml异丙醇， 滴毕冷却至 0〜5°C， 搅拌 2小时后抽滤， 用异丙醇 /水 =4 : 1洗涤滤饼， 在 40〜45°C、 lOmmHg下干燥 5 小时， 得 7. 8g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC纯度为 99. 88%， 其中的异丙醇残余量为 265ppm,利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 5. 01%; 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 实施例 7

将 10g多尼培南粗品溶于 50〜55°C 的 200mL蒸馏水中， 然后水浴降温至 20〜 25°C， 加入 l. Og活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 将滤液降温至约 0〜5°C， 加入 实施例 1所得的 0. lg晶体作为晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 200ml异丙 醇， 滴毕冷却至 -5〜0°C， 搅拌 2小时后抽滤， 用异丙醇 /水 =4: 1洗涤滤饼， 在 55〜 60°C、 5mmHg下干燥 1小时， 得 7. 88g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC纯度为 99. 82%， 其中的异丙醇残余量为 275ppm,利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 4. 87%; 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 实施例 8

将 10g多尼培南粗品溶于 55〜65°C 的 250mL蒸馏水中， 然后水浴降温至 20〜 25°C， 加入 l. Og活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 将滤液降温至约 0〜5°C， 加入 实施例 1所得的 0. lg晶体作为晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 250ml甲醇， 滴毕冷却至 -5〜0°C， 搅拌 2小时后抽滤， 用甲醇 /水 =4 : 1洗涤滤饼， 在 50〜55°C、 5mmHg下干燥 1小时， 得 7. 95g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC 纯度为 99. 68%， 其中的甲醇残余量为 119ppm，利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 4. 53%; 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 实施例 9

将 10g多尼培南粗品溶于 60〜70°C 的 200mL蒸馏水中， 然后水浴降温至 20〜 25°C， 加入 l. Og活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 将滤液降温至约 0〜5°C， 加入 实施例 1所得的 0. lg晶体作为晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 300ml四氢 呋喃， 滴毕冷却至 -5〜0°C， 搅拌 2小时后抽滤， 用四氢呋喃洗涤滤饼， 在 50〜55 °C、 5mmHg下干燥 1小时， 得 7. 97g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC纯度为 99. 73%， 其中的四氢呋喃残余量 为 175ppm， 利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 4. 78%; 且具有图 1所示的粉末 X 射线衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR) 谱图特征。 实施例 10

将 10g多尼培南粗品溶于 60〜65°C 的 200mL蒸馏水中， 然后水浴降温至 20〜 25°C， 加入 l. Og活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 将滤液降温至约 0〜5°C， 加入 实施例 1所得的 0. lg晶体作为晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 400ml丙酮， 滴毕冷却至 -5〜0°C， 搅拌 2 小时后抽滤， 用丙酮洗涤滤饼， 在 50〜55°C、 5mmHg 下干燥 1小时， 得 8. 03g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC 纯度为 99. 71%， 其中的丙酮残余量为 215ppm,利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 5. 15%； 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 实施例 11

将 10g多尼培南粗品溶于 40〜50°C 的 200mL蒸馏水中， 然后水浴降温至 20〜

25°C， 加入 l. Og活性炭， 搅拌脱色 15分钟； 抽滤， 将滤液降温至约 0〜5°C， 加入 实施例 1所得的 0. lg晶体作为晶种， 有固体析出， 搅拌 1小时后滴加 400ml乙腈， 滴毕冷却至 -5〜0°C， 搅拌 2 小时后抽滤， 用乙腈洗涤滤饼， 在 50〜55°C、 5mmHg 下干燥 1小时， 得 7. 89g晶体。

检测得知： 本实施例所得晶体的 HPLC 纯度为 99. 59%， 其中的乙腈残余量为

175ppm,利用卡尔 -费歇 (KF)法测定的水分为 4. 95%; 且具有图 1所示的粉末 X射线 衍射谱图、 图 2所示的 DSC谱图、 图 3所示的 TG谱图及图 4所示的红外（IR)谱图 特征。 考察本发明所述的多尼培南水合物晶体的稳定 性： 将本发明所得多尼培南水合 物晶体置于相对湿度为 75%的干燥器中， 置于 40°C恒温干燥箱， 分别于 0、 1、 2、 3、 6个月后取样， 检测分析样品的性状、 含量、 有关物质和水分， 测定结果见表 4所 示。

表 4

由表 4可见：本发明所述的多尼培南水合物晶体在 6个月的考察期内，其性状、 含量、 有关物质及水分均无明显变化， 具有良好的稳定性。 实施例 13药物组合物

取 100 g实施例 1〜11任一制得的多尼培南水合物晶体， 与 4倍重量的淀粉混 合均匀后， 按常规方法制成片剂。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考， 就如同每一篇文献被单 独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域 技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利 要求书所限定的范围。