本发明属于畜禽动物伺料领域，具体涉及二氨 基胍衍生物及其在制备动物伺 用生长促进剂中的应用。 背景技术：

伺用生长促进剂包括多种作用机制的多种化学 结构的生物活性物质及其制 剂， 对于提高伺料转化率、提高畜牧业生产效率有 重要贡献。但是由于耐药性传 递问题， 许多抗生素类生长促进剂已经或即将被禁用。

所以如何筛选到没有人类医学用途、 与人用抗生素无交叉耐药性的的安全、 高效的伺用生长促进剂，尤其是非抗生素类的 、非激素类型的伺用生长促进剂是 个问题， 本研究解决了这个问题。 发明内容：

本发明的第一个目的是提供能够促进动物生长 的二氨基胍衍生物。

本发明

式 （1 )

其中： 表示甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 正丙基、 正戊基、 正辛基、 正十四烷基、 仲丁基、 3-戊基、 环戊基或苄基。

本发明的第二个目的是提供如式 （1 ) 所示的二氨基胍衍生物在制备动物伺 用生长促进剂中的应用。

所述的动物为各个生长阶段的鸭、 猪、 鸡等养殖动物。

所述的二氨基胍衍生物， 其在动物伺料中的添加剂量为 0.1〜200ppm， 所述 的伺料为全价配合伺料。

本发明的如式 （1 ) 所示的二氨基胍衍生物对动物低毒或者无毒， 因此适合 作为伺用生长促进剂， 在养殖行业具有非常好的应用前景。

本研究通过伺养试验首次发现鸭在应用二氨基 胍类化合物后，生产性能改善 明显。本研究同样通过动物伺养试验发现应用 此类二氨基胍类化合物后猪、鸡生 产性能得到提高。 具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明， 而不是对本发明的限制。

本发明中的二氨基胍衍生物， 具体结构式如下所示，其代号见结构式下方所

1ST 007 028

实施例 1

1，3-二 (对 -甲氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_001 ) 的制备

将对甲氧基苯甲醛 (30g， 0.22mol, 2eq)溶解在约 300ml乙醇中，然后加入二胺 基胍单盐酸盐 (0.7〜1.5eq)，加热回流至原料逐渐溶解，保温� �应 1〜5小时。 搅拌 至 TLC显示对甲氧基苯甲醛反应完全。然后边搅拌 边降温至 -10 ^Q C， 逐渐有大量 白色固体析出， 过滤， 滤饼用冷乙醇洗涤 2〜3次， 旋干固体得产物 （1,3-二 (对 - 甲氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱: δΗ (DMSO, 500 MHz) 12.2 (2H, s)， 8.38(4H, s),7.88(4H, d)， 7.03(4H, d)， 3.8(6H,s).

实施例 2

结构式:

1，3-二 (对 -乙氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_002) 的制备

将对乙氧基苯甲醛 (24.77g， 0.165mol, 2eq)溶解在约 300ml乙醇中，然后加入 二胺基胍单盐酸盐 (0.7〜1.5eq)， 加热回流至原料逐渐溶解，保温反应 1〜5小时。 搅拌至 TLC显示对乙氧基苯甲醛反应完全。然后边搅拌 边降温至 -10 ^Q C， 逐渐有 大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用冷乙醇洗涤 2〜3次， 旋干固体除去媒溶得产 物 （1,3-二 (对 -乙氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (DMSO, 500 MHz) 8.35(4H, s),7.86(4H, d), 7.02(4H, d), 4.1(4H,m),1.34(6H,m).

1，3-二 (对-异丙氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_003 ) 的制备

将对异丙氧基苯甲醛 (25g， 0.153mol, 2eq)溶解在约 300ml乙醇中，然后加入二 胺基胍单盐酸盐 (0.7〜1.5eq)， 加热回流至原料逐渐溶解，保温反应 1〜5小时。搅 拌至 TLC显示对异丙氧基苯甲醛反应完全。然后边搅 拌边降温至 -10 ^Q C， 逐渐有 大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用冷乙醇洗涤 2〜3次， 旋干固体除去媒溶得产 物 （1,3-二 (对-异丙氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (DMSO, 500 MHz) 11.77 (2H,s ) 8.29(4H, s),7.85(4H, d)，

7.01(4H, d)， 4.72(2H,m),1.29(12H,d).

实施例 4

结构式：

1，3-二 (对-正丁氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_005 ) 的制备

将正丁氧基苯甲醛 （25g，0.14mol，2eq)溶解在约 150ml乙醇中， 然后加入二 胺基胍单盐酸盐 (0.7〜1.5eq)， 加热回流至原料逐渐溶解，保温反应 1〜5小时。搅 拌至 TLC显示正丁氧基苯甲醛反应完全。然后边搅拌 边降温至 -10 ^Q C， 逐渐有大 量白色固体析出， 过滤， 滤饼用冷乙醇洗涤 2〜3次， 旋干固体除去媒溶得产物 ( 1,3-二 (对-正丁氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (DMSO, 500 MHz) 12.15(2H, s),8.38(4H, d),7.86(4H, d), 7.02(4H, d)， 4.0(4H， m),1.7(4H, m)，1.44(4H， m),0.93(6H, m).

实施例 5

结构式：

1，3-二 (对 -戊氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_019) 的制备

第一步：

往对羟基苯甲醛 （ 12.2g，100mmol，leq) 与正溴戊烷 （0.8-1.5eq) 及碳酸钾 ( l〜3eq) 中加入 30mlDMF， 50〜100 ^o C搅拌 5〜16小时， TLC (PE:EA=5:1 ) 显 示有一个极性较小的新点产生，仍有少量的对 羟基苯甲醛没有反应完全。冷却至 室温， 往反应液中加入 100ml二氯甲烷和 100ml水， 萃取分层， 有机相再用水 洗涤两次， 往有机相中加入约 20g无水硫酸钠， 干燥约 30分钟后， 滤除无机盐， 有机相用 200-300目的硅胶柱分离 （淋洗液为石油醚至石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1 梯度淋洗） 得到纯净的对戊氧基苯甲醛。

第二步：

将对戊氧基苯甲醛 C15.36g， 0.08mol， 2eq)溶解在约 150ml乙醇中，然后加入二 胺基胍单盐酸盐 ((0.7〜1.5eq))， 10〜70 ^Q C搅拌 17小时得澄清透明的液体。 40 ^Q C 水浴旋干媒溶， 加入 150ml乙酸乙酯， 常温搅拌 2〜5小时， 有大量固体析出， 过滤， 滤饼用冷乙酸乙酯（50ml*3)洗涤 2〜3次， 40 ^Q C水浴水泵旋干固体得产 物 （1,3-二 (对 -戊氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (DMSO, 500 MHz) 12.133 (2H,s) 8.350(4H, s),7.845 -7.863(4H, d，J=9)， 7.003-7.021 (4H, d，J=9)， 4.011-4.037(4H,m),1.700-1.756(4H,m) 1.342-1.432(8H,m),0.89-.092(6H,m).

实施例 6

结构式：

1，3-二 (对 -辛氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_020) 的制备

第一步：

往对羟基苯甲醛 （ 12.2g，100mmol，leq) 与正溴辛烷 （0.8-1.5eq) 及碳酸钾 ( l〜3eq) 中加入 30mlDMF， 50〜100 ^o C搅拌 5〜16小时， TLC (PE:EA=5:1 ) 显 示有一个极性较小的新点产生，仍有少量的对 羟基苯甲醛没有反应完全。冷却至 室温， 往反应液中加入 100ml二氯甲烷和 100ml水， 萃取分层， 有机相再用水 洗涤两次， 往有机相中加入约 20g无水硫酸钠， 干燥约 30分钟后， 滤除无机盐， 有机相用 200-300目的硅胶柱分离 （淋洗液为石油醚至石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1 梯度淋洗） 得到纯净的对辛氧基苯甲醛。

第二步:

将对辛氧基苯甲醛 C10.53g， 0.045mol, 2eq)溶解在约 150ml乙醇中，然后加入 二胺基胍单盐酸盐 ((0.7〜1.5eq))， 10〜70 ^Q C搅拌 17小时，有大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用乙醇（50ml*3)洗涤 2〜3次， 40 ^o C水浴水泵旋干固体得产物（1,3- 二 (对 -辛氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (CDC , 500 MHz) 12.411 (2H,s) 8.033(2H, s),7.532- 7.547(4H, d，J=7.5)， 6.863-6.879 (4H， d，J=8)， 6.675 (2H,s) ,3.945-3.969 (4H，m) ,1.750-1.805(4H,m), 1.433-1.460(4H,m) 1.289-1.340(16H,m),0.873-0.901(6H,m). 实施例 7

结构式:

1，3-二 (对-仲丁氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_022) 的制备

第一步：

往对羟基苯甲醛 ( 12.2g,100mmol,leq) 与 2-溴丁烷 ( 0.8-1.5eq) 及碳酸钾 ( l〜3eq) 中加入 30mlDMF， 50〜100 ^o C搅拌 5〜16小时， TLC (PE:EA=5:1 ) 显 示有一个极性较小的新点产生，仍有少量的对 羟基苯甲醛没有反应完全。冷却至 室温， 往反应液中加入 100ml二氯甲烷和 100ml水， 萃取分层， 有机相再用水 洗涤两次， 往有机相中加入约 20g无水硫酸钠， 干燥约 30分钟后， 滤除无机盐， 有机相用 200-300目的硅胶柱分离 （淋洗液为石油醚至石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1 梯度淋洗） 得到纯净的对仲丁氧基苯甲醛。

第二步:

将对仲丁氧基苯甲醛 (14.24g，0.08mol， 2eq)溶解在约 150ml乙醇中，然后加入 二胺基胍单盐酸盐 ((0.7〜1.5eq))， 10〜70 ^Q C搅拌 17小时， 二胺基胍单盐酸盐逐 渐溶解，没有固体析出。 40 ^Q C水浴水泵旋去媒溶， 得到淡黄色粘稠固体， 加入约 200ml石油醚常温搅拌 2小时洗涤，有大量固体析出过滤，滤饼用石� �醚 (50ml*2) 洗涤 2〜3次， 旋干固体得粗产物， 然后加入约 150ml乙酸乙酯常温搅拌 3〜5 小时过滤， 滤饼用乙酸乙酯 (50ml*2) 洗涤， 旋干得白色固体产物 （1,3-二 (对 -仲 丁氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (CDC , 500 MHz) 12.571 (2H,s) 8.071(2H, s),7.54 5-7.562(4H, d，J=8.5)， 6.875-6.892(4H, d，J=8.5)， 6.589 (2H,s) ,4.333-4.367 (2H, m) ,1.712-1.781 (2H,m), 1.610-1.679(2H,m) 1.302-1.314(6H，d，J=6)，0.961-0.991(6H， m).

实施例 8

结构式：

1，3-二 (对 -3-戊氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_023 ) 的制备

第一步：

往对羟基苯甲醛 （12.2g，100mmol，leq) 与 3-溴戊烷 （0.8-1.5eq) 及碳酸钾

( l〜3eq) 中加入 30mlDMF， 50〜100 ^o C搅拌 5〜16小时， TLC (PE:EA=5:1 ) 显 示有一个极性较小的新点产生，仍有少量的对 羟基苯甲醛没有反应完全。冷却至 室温， 往反应液中加入 100ml二氯甲烷和 100ml水， 萃取分层， 有机相再用水 洗涤两次， 往有机相中加入约 20g无水硫酸钠， 干燥约 30分钟后， 滤除无机盐， 有机相用 200-300目的硅胶柱分离 （淋洗液为石油醚至石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1 梯度淋洗） 得到纯净的对 3-戊氧基苯甲醛。

第二步：

将对 3-戊氧基苯甲醛 C15.36g， 0.08mol, 2eq)溶解在约 150ml乙醇中，然后加 入二胺基胍单盐酸盐 ((0.7〜1.5eq))， 10〜70 ^Q C搅拌 17小时，二胺基胍单盐酸盐 逐渐溶解，没有固体析出。 40 ^Q C水浴水泵旋去媒溶， 得到淡黄色粘稠固体， 加入 约 200ml石油醚常温搅拌 2小时洗涤， 有大量固体析出过滤， 滤饼用石油醚 (50 ml*2) 洗涤 2〜3次， 旋干固体得粗产物， 然后加入约 150ml乙酸乙酯常温搅拌 3〜5小时过滤，滤饼用乙酸乙酯 (50ml*2)洗涤，旋干得白色固体产物（ 1，3-二 (对 -3-戊氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (CDC , 500 MHz) 12.514 (2H,s) 8.075(2H, s),7.54 5-7.561(4H, d，J=8)， 6.884-6.901(4H, d，J=8.5)， 6.593 (2H,s) ,4.162-4.184 (2H,m) ,1.664-1.719(8H,m),0.940-0.970(12H,m).

实施例 9

结构式：

1，3-二 (对 -苄氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_025 ) 的制备

第一步：

往对羟基苯甲醛 （6.1g，50mmol，leq) 与苄溴 （0.8-1.5eq)及碳酸钾 （l〜3eq) 中加入 30mlDMF， 50〜100 ^o C搅拌 5〜16小时， TLC (PE:EA=5:1 )显示有一个极 性较小的新点产生， 仍有少量的对羟基苯甲醛没有反应完全。冷却 至室温， 往反 应液中加入 100ml二氯甲烷和 100ml水， 萃取分层， 有机相再用水洗涤两次， 往有机相中加入约 20g无水硫酸钠， 干燥约 30分钟后， 滤除无机盐， 有机相用 200-300目的硅胶柱分离（淋洗液为石油醚至石� �醚： 乙酸乙酯 =5: 1梯度淋洗） 得到纯净的对苄氧基苯甲醛。

第二步：

将对苄氧基苯甲醛 (9.75g， 46mmol, 2eq)溶解在约 150ml乙醇中，然后加入二 胺基胍单盐酸盐 ((0.7〜1.5eq))， 10〜70 ^Q C搅拌 17小时， 二胺基胍单盐酸盐逐渐 溶解， 有大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤 (50ml*2)， 40 ^Q C水浴水泵旋 干固体得产物 （1，3-二 (对 -苄氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (DMSO, 500 MHz) 12.013 (2H,s) 8.338(4H, s),7.872 -7.889(4H, d，J=8.5)， 7.467-7.481(4H, d,J=7), 7.393-7.423 (4H，m) ,7.333-7.362 (2 H，m) ,7.110-7.128(4H,m,J=9),5.184(4H，s).

实施例 10

结构式： NH.HCI

%人 N' ^N

H H

i，3—二 (对-环戊氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_024) 的制备

第一步：

往对羟基苯甲醛 （ 12.2g，100mmol，leq) 与环戊基溴 （0.8-1.5eq) 及碳酸钾 ( l〜3eq) 中加入 30mlDMF， 50〜100 ^o C搅拌 5〜16小时， TLC (PE:EA=5:1 ) 显 示有一个极性较小的新点产生，仍有少量的对 羟基苯甲醛没有反应完全。冷却至 室温， 往反应液中加入 100ml二氯甲烷和 100ml水， 萃取分层， 有机相再用水 洗涤两次， 往有机相中加入约 20g无水硫酸钠， 干燥约 30分钟后， 滤除无机盐， 有机相用 200-300目的硅胶柱分离 （淋洗液为石油醚至石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1 梯度淋洗） 得到纯净的对环戊氧基苯甲醛。

第二步：

将对环戊氧基苯甲醛 (15.2g， 0.08mol, 2eq)溶解在约 150ml乙醇中，然后加入 二胺基胍单盐酸盐 ((0.7〜1.5eq))， 10〜70 ^Q C搅拌 17小时， 二胺基胍单盐酸盐逐 渐溶解， 有大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤 (50ml*2)， 40。C水浴水泵 旋干固体得产物 （1，3-二 (对-环戊氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐）。

核磁共振 H谱： δΗ (CDC , 500 MHz) 12.428 ( 2H,s ) 8.048(2H, s),7.524-7.538(4H, d,J=7), 6.844-6.858(4H, d,J=7), 6.677 ( 2H,m ) ,4.768 (2H,m) ,1.798-1.912 ( 14H，m) ,1.629(2H,m).

实施例 11

结构式：

1，3-二 (对 -丙氧基二亚苄胺)胍.盐酸盐 （IST_007_028) 的制备

第一步：

往对羟基苯甲醛 （ 12.2g，100mmol，leq) 与正溴丙烷 （0.8-1.5eq) 及碳酸钾 ( l〜3eq) 中加入 30mlDMF， 50〜100 ^o C搅拌 5〜16小时， TLC (PE:EA=5:1 ) 显 示有一个极性较小的新点产生，仍有少量的对 羟基苯甲醛没有反应完全。冷却至 室温， 往反应液中加入 100ml二氯甲烷和 100ml水， 萃取分层， 有机相再用水 洗涤两次， 往有机相中加入约 20g无水硫酸钠， 干燥约 30分钟后， 滤除无机盐, 有机相用 200-300目的硅胶柱分离 （淋洗液为石油醚至石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1 梯度淋洗） 得到纯净的对丙氧基苯甲醛。

第二步：

将对丙氧基苯甲醛 (12.4g，0.09mol, 2eq)溶解在约 150ml乙醇中，然后加入二 胺基胍单盐酸盐 «0.7〜1.5eq))， 10-70°C搅拌 17小时， 二胺基胍单盐酸盐逐渐 溶解， 有大量白色固体析出， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤 (50ml*2)， 40 ^Q C水浴水泵旋 干固体得产物。

核磁共振 H谱： δΗ (CDC1 ₃ , 500 MHz) 12.541 (2H,s) 8.085(2H, s),7.562-7.577(4H, d，J=7.5), 6.897-6.913 (4H, d,J=8), 6.571 ( 2H,s ) ,3.953 (4H,m) ,1.805-1.845(4H,m),1.033-1.062(6H,m).

实施例 12: 对产气荚膜梭菌的体外最小抑菌浓度 （MICs, ppm)

表 1 : 二氨基胍衍生物对对产气荚膜梭菌的体外最小 抑菌浓度

样品 CP-JM-1210-B CP-JM-1210-E CP-JM-1208-H

1ST— 007— 001 1.56 50 12.5

1ST— 007— 003 3.13 12.5 12.5

1ST— 007— 002 0.2 > 100 > 100

1ST— 007— 005 0.78 25 12.5

1ST— 007— 019 >200 >200 >200

1ST— 007— 020 >200 >200 >200

1ST— 007— 022 12.5 12.5 12.5

1ST— 007— 023 12.5 12.5 12.5

1ST— 007— 024 1.56 3.13 1.56

1ST— 007— 025 100 >200 >200

1ST— 007— 028 1.56 1.56 1.56 实施例 13: 对鸭疫里默氏杆菌体外最小抑菌浓度 （MICs, ppm )

表 2 二氨基胍衍生物对鸭疫里默氏杆菌的体外最小 抑菌浓度

样品 RA-HN-1211-C RA-FS-1308-1 A-GD-1211-D

1ST— 007— 001 3.13 6.25 3.13

1ST— 007— 003 1.56 1.56 1.56 1ST— 007— 002 > 100 > 100 > 100

1ST— 007— 005 1.56 1.56 1.56

1ST— 007— 019 >200 >200 0.39

1ST— 007— 020 >200 >200 >200

1ST— 007— 022 1.56 1.56 0.2

1ST— 007— 023 1.56 1.56 0.78

1ST— 007— 024 0.39 0.39 0.78

1ST— 007— 025 >200 >200 0.39

1ST— 007— 028 0.39 1.56 0.39 实施例 14: 饲养试验（鸭)

800只樱桃谷 1日龄小鸭按照 100只 /组， 分 8组， 在同一基础日粮中， 加入 不同 1ST— 007—系列化合物， 自由采食及饮水、 连续伺喂 30天， 统计生产性能及 成活率。 分组及计量见表 3， 生产性能结果见表 4。 从试验结果看 1ST— 007—系列 化合物能大幅度提高肉鸭生产性能。

表 3 IST_007^ 列化合物肉鸭饲养试验分组及剂量

表 4 IST_007_系列化合物肉鸭饲养试验结果

实施例 15: 饲养试验（鸡）

400羽 1 日龄健康、 生长状态相同且体重相近的快大黄羽肉鸡 （母苗） 按表 5随机分成 8个处理组， 每组 50羽， 并分别在每组中添加不同剂量的 IST_007_ 系列化合物。试验期笼养，自由釆食和自由饮 水。试验期共 30天，试验期 1ST— 007 系列化合物组在试验鸡的增重和料肉比方面均 有显著改善 （表 6)。

表示不添加 IST_007_系列化合物的空白对照。

表 6 1ST 007 系列化合物在鸡料中的应用的试验结果

实施例 16: 饲养试验（猪）

90头体重相近的 65日龄杜大长三元杂痩肉型小猪随机分为 6组， 每组 15 头。 按表 7每组添加不同种类或剂量的 1ST— 007—系列化合物。 试验期自由采食 和饮水。 试验期共 14天， 试验期 1ST— 007_系列化合物组在试验猪的增重和料肉 比方面均有显著改善。 分组及结果见表 7及表 8。

表 7试验动物分组及添加剂用法、 用量

组别 试验数量 添加物质 剂量 (mg/kg ) 用药方式

1 15 - - -

2 15 - - -

3 15 1ST— 007— 003 25 混料

4 15 1ST— 007— 003 25 混料

5 15 1ST— 007— 028 25 混料

6 15 1ST— 007— 028 25 混料 -: 表示不添加 1ST— 007— 003和 1ST— 007— 028的空白对照。

表 8 IST_007_系列化合物在猪料中的应用的试验结果

组别 平均初重 （kg ) 平均增重 (kg) 平均日增重 （kg/头 *d) 耗料 （kg) 料肉比

1 15.7 6.2 0.44 198.3 2.13

2 16.2 6.1 0.43 192.9 2.11

3 16.3 7.8 0.56 215.3 1.84

4 15.4 8.2 0.58 203.4 1.65

5 15.3 7.7 0.55 201.3 1.75

6 16.4 7.3 0.52 202.5 1.85