Campo de la Invención

La presente invención se relaciona con compuestos derivados de 2-fenil-2-fluorosulfonamidas , su procedimiento de preparación y su uso como bloques de construcción en síntesis orgánica.

Arte Previo

Los compuestos orgánicos que presentan al menos un átomo de flúor en su estructura muestran características especiales en comparación con aquellos que no los tienen. De esta manera, la presencia de un átomo de flúor mejora las propiedades como la hidrofobicidad, solubilidad y estabilidad metabólica por lo que este tipo de compuestos son de gran importancia en las industrias farmacéuticas y agroquímicas . Esto explica porque aproximadamente el 30% de todos los agroquímicos y el 20% de todos los farmacéuticos actuales poseen una estructura al menos con un átomo de flúor .

Es así como, durante las últimas décadas, los fármacos que contienen al menos un átomo de flúor en su estructura han mostrado gran éxito en el mercado debido a su estabilidad. Como ejemplos de este tipo de moléculas es posible mencionar Lipitor® y Seretide® que tuvieron ventas en 2008 en EE.UU. por 5,9 y 3,6 billones de dólares, respectivamente {Journal of Fluorine Chemistry 131 (2010) 1071-1081 ) .

Desafortunadamente, la presencia de moléculas con átomos de flúor en la naturaleza es escasa y este átomo tiene que ser introducido en los compuestos utilizando síntesis orgánica. Sin embargo, los métodos para incorporar átomos de flúor a materias primas son escasos y algunas veces poco selectivos. Luego, este tipo de reacciones sigue siendo un área de constante interés para químicos trabajando en la academia o la industria (Müller K, Faeh C, Diederich F., Science, 2007; 317 ( 5846 ) : 1881- 6. "Fluorine un pharmaceuticals : looking beyond intuition"; Liang T, Neumann CN, Ritter T "Angew Chem Int Ed Engl 2013; 52(32) : 8114-64. "Introduction of fluorine and fluorine- containing functional groups", Furuya T, Kamlet A s, Ritter T. Nature 2011; 473(7349) : 470-77. "Catalysis for fluorination and trifluoromethylation" ) .

La presente invención desarrolla una metodología que permite adicionar un grupo nitrogenado y un átomo de flúor sobre cada uno de los carbonos de un doble enlace (aminofluoración oxidativa de dobles enlaces) utilizando un catalizador de cobre como factor clave. Mediante esta metodología es posible obtener los compuestos de interés en menores tiempos de reacción que los reportados y utilizando reactivos de bajo costo. Así, la presente invención utiliza reactivos baratos en condiciones normales de laboratorio y cortos tiempos de reacción para adicionar un átomo de flúor y un átomo de nitrógeno (sulfamida) en los átomos de carbono de un enlace doble, originando así, estas moléculas diferentes. Estas nuevas moléculas pueden ser útiles como intermediarios en la síntesis de moléculas complejas.

Los productos sintetizados podrían ser utilizados por la industria química como intermediarios en la síntesis de molecular más complejas para la incorporación de flúor en moléculas comerciales tales como moléculas para la búsqueda de sustancias bioactivas utilizando ensayos en paralelo (compuestos de barrido) .

Investigadores Chinos (Zhang H, "Regioselective Radical Aminofluorination of Styrenes", Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11079-11083) recientemente reportaron un procedimiento para compuestos similares a aquellos de la presente invención pero las condiciones del presente procedimiento son superiores ya que no requieren largos tiempos de reacción (10-30 minutos versus 4 h) , además tiene la ventaja de utilizar reactivos baratos y estables, no necesita condiciones especiales de reacción ya que se hace en presencia de aire. A nivel industrial puede ser de gran interés ya que el equipamiento necesario, la metodología y el proceso de purificación son rápidos y estándares. En particular, este documento eporta reacciones donde se usa un catalizador de cobre (5%), reactivos, atmósfera de nitrógeno, temperatura de 70 ² C, y un tiempo de reacción de

4h. En contraste, en el procedimiento de preparación de la presente invención se reporta el uso de un catalizador de cobre (10%), reactivos, aire, a 70 °C, con un tiempo de reacción de 150 minutos.

Otros documentos que pueden ser citados como arte previo incluyen WO2005/036261 que revela una unidad de monómero de fórmula

donde M es un resto polimerizable columna vertebral, Z es un resto de unión seleccionado del grupo que consiste en -C (O) O-, -C (O) -, -OC (O) -, -OC (O) -C (O) -O-, o alquilo, p es 0 ó 1, Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 20 carbonos, R ₂ es hidrógeno, flúor, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos semi- o perfluorado, y n es un número entero de 1 a 6.

US2005/0153232 divulga un monómero de fluorosulfonamida de estructura :

donde M es un resto polimerizable columna vertebral, Z es un resto de unión seleccionado del grupo que consiste en -C (0) 0-, -C (0) -, -0C (0) -, -0C (0) -C (0) -0-, Ri es alquilo, arilo, alquilo semi- o perfluorado, y arilo semi- o perfluorado, p y q es 0 ó 1, ϊ¾ representa H, F, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo alquilo semi- o perfluorado de 1 a 6 carbonos, n es un entero de 1 a 6 y R3 representa H, alquilo, arilo, alquilo semi- o perfluorado, y arilo semi- o perfluorado. En particular, se divulga la unidad de monómero:

US2014 / 0178818 divulga unidades recurrentes derivadas de un estireno sustituido con fluorosulfonamida y unidades recurrentes derivadas de un estilbeno, estirilnaftaleno, dinaftiletileno, acenaftileno, indeno, benzofurano, benzotiofeno o derivados de fórmula

donde R ¹ es un enlace simple o un alquileno C1-C4 lineal o ramificado, R es F o alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, fenilo o fenilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de F y p es menor que 1 y mayor que 0. En particular este compuesto puede ser:

USNo .8.314.240 divulga compuestos de la presente invención que tienen la fórmula

donde R ¹ y R ² están combinados con los dos átomos de carbono adyacente al que cada uno se une para formar un anillo de ciclopenteno; R es 2-fluoropropilo, 2- fluorobutilo, 2 , 2-difluoromet ilo o 3-fluoro-2-metilpropilo, L es alquileno inferior, A es piridilo que puede estar sustituido y B es fenileno que puede estar sustituido o pirimidilo que puede estar sustituido o A es fenilo que puede estar sustituido o piridilo que puede estar sustituido y B es pirimidilo que puede estar sustituido o A es fenilo que puede estar susituido o piridilo que puede estar sustituido y B es piridinedilo que puede estar sustituido, X es -C0 ₂ R°, -C0 ₂ H o -C0-NH-S0 ₂ -R° y R° es alquilo inferior.

CL2008002059 divulga compuesto de fórmula

donde R ¹ es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, R ² y R ³ son indepedientemente alquilo Cl a C6, alquilo Cl a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

TW200800921 divulga compuestos de fórmula

donde representa R ¹ es hidrógeno, metilo, flúor y cloro; uno de R ² y R ³ es hidrógeno o flúor y el otro es un grupo

donde R ⁴ y R ⁵ cada uno independientemente es hidrógeno, metilo o CH ₂ 0H, R ⁶ y R ⁷ cada uno independientemente es hidrógeno, metilo, etilo o R ⁶ y R ⁷ ambos con el átomos de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico saturado de 4-7 miembros, R es hidrogeno o metilo; R ¹³ es hidrógeno, metilo o hidroxilo; R ⁹ y R ¹⁰ cada uno independientemente es hidrógeno, metilo, etilo o R ¹¹ y R ¹² ambos con el átomode nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros. La preparación de este compuesto no requiere fluorinación ni el uso de un catalizador de cobre.

USNo .4.064.168 revela compuestos de fórmula

donde R es seleccionado del grupo consistente de alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbonos que puede estar sustituido y arilo de 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido.

USNo .4.697.011 revela compuestos de fórmula donde R y R _f son independientemente alquilo de cadena recta o ramificada Cl-30 sustituida o sin sustituir, cicloalquilo C3-10, aril (alquilo Cl-10) o arilo, donde arilo es arileno C6-14 y a es 0 ó 1. Por otra parte, JP2007038216 enseña un catalizador de fluorinación de sal metálica que contiene una sal u óxido de cromo u otros metales tales como magnesio, aluminio, zinc, sodio, níquel, hierro, cobalto, vanadio, sales manganeso catalíticamente activo, entre otros, y se usan para preparar alquenos fluorinados, a partir de la reacción de alcanos o alquenos de 1 a 4 átomos de carbono con al menos un átomo de yodo y fluoruro de hidrógeno. En particular, el catalizador se usa para preparar 1,3,3,3- tetrafluoropropeno o l-cloro-3 , 3 , 3-trifluoropropeno a partir de la reacción de 1 , 1 , 1 , 3 , 3-pentacloropropano con fluoruro de hidrógeno en presencia del catalizador.

JP2005254064 divulga un catalizador de fluorinación de la siguiente fórmula general:

S b F _n C 1 ₅ _ _n en un soporte poroso hecho de fluoruro de calcio o fluoruro de magnesio soportado en haluro de antimonio. El catalizador se usa en procesos de fluorinación de hidrocarburos (preferentemente alcanos o alquenos de 1 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un halógeno distinto a F) y ocurre en fase vapor usando fluoruro de hidrógeno. Por ejemplo, a partir de diclorometano se puede obtener difluorometano y/o clorofluorometano .

JP2004209431 divulga un catalizador de fluorinación que comprende una mezcla de material sinterizado que contiene cromo o una sal del mismo y que contiene al menos un metal seleccionado de níquel y zinc. El catalizador permite preparar un compuesto fluorado por reacción de fluoruro de hidrógeno con un compuesto halogenado, preferentemente un hidrocarburo halogenado, y aún más preferentemente, diclorometano .

GB 785 641 se refiere a un método de fluorinación catalítica con flúor elemental de un compuesto orgánico que tiene más de dos átomos de carbono en su molécula, la que puede contener un núcleo de benceno, y es un hidrocarburo o un hidrocarburo parcialmente fluorinado, donde la reacción entre flúor y el compuesto orgánico ocurren en fase vapor donde se mezcla en presencia del catalizador a una temperatura de 100 a 400 ² C. Este método puede aplicar por ejemplo a la fluorinación de: n-heptano a perfluoro-n- heptano, benceno a perfluorociclohexano, tolueno o perfluorometilbenceno a perfluorociclohexano, di (trifluorometil ) benceno a perfluorometilciclohexano, 1 , 3 , 5-tri (trifluorometil ) benceno a perfluoro-1 , 3 , 5- trimetilciclohexano . En este método el catalizador comprende un metal conductor en calor que tiene sobre si una capa adherente de fluoruro de plata, cobalto, manganeso o cerio.

USNo .3.453.338 enseña un proceso para la producción de perhalogencarbonos aromáticos que contienen átomos de flúor unidos a un núcleo aromático donde un compuesto aromático que contiene sólo átomos de carbono y halógeno, incluyendo al menos un halógeno diferente a F (de preferencia un benceno perhalogenado) se pasa a una zona de reacción empacada con un fluoruro de metal alcalino sólido seco (preferentemente en polvo) , estando presente al menos en una cantidad 16,3 veces en peso mayor al requerido para fluorinar completamente el compuesto aromático presente en la zona, manteniendo la presión de 0,5-5 atmósferas (preferentemente, a presión atmosférica) , y temperatura dentro del rango de 500 a 650 ² C, y donde preferentemente se hacer pasar incrementos sucesivos de vapor en la zona de reacción .

USNo .4.900.867 divulga un proceso para producir N- fluorosulfonamidas que comprenden hacer reaccionar una sulfonamida del tipo R ¹ -S02 ^~ NH-R ² , donde R ¹ es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con al menos 1 átomo de F o arilo o arilo sustituido con 1 a 5 sust ituyentes independientemente seleccionados del grupos consistente de átomos de F, grupos CF ₃ , y grupos CH ₃ y no tiene dos sustituyentes que puedan ser grupos CF ₃ o CH ₃ , R ² es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con F en una mezcla solvente que comprende hidrocarburos halogenados (preferentemente, diclorometano , cloroformo, tetracloruro de carbono, fluorotriclorometano , trifluorotricloroetano y tertrafluorodicloroetano ) y un nitrilo (preferentemente, acetonitrilo y propionitrilo) y recuperar la N- fluorosulfonamida resultante de la mezcla de reacción. En la N-fluorosulfonamida, R ¹ es preferentemente, perfluoroalquilo o trifluorometilo, tolilo, trifluorometilfenilo, fluorofenilo y perfluorofenilo . Este proceso se puede realizar en forma continua, en cuyo caso la solución de sulfonamida en una mezcla solvente de hidrocarburo halogenado y nitrilo se introduce continuamente en un reactor termostáticamente controlado junto con flúor gaseoso para formar una mezcla de reacción que se hace circular en un circuito a través de un agente de adsorción para fluoruro de hidrogeno y es continuamente retirada del reactor o el circuito en una cantidad correspondiente a la introducción de componentes de reacción. La N-fluorosulfonamida se aisla de la mezcla de reacción retirada por un proceso de cromatografía o destilación .

Luego sigue existiendo la necesidad de compuestos de fluorosulfonamidas que sean posibles de usar en la preparación de compuestos farmacológicos y agroquímicos . Y también de métodos que permitan preparar fluorosulfonamidas con reactivos baratos en condiciones normales de laboratorio y cortos tiempos de reacción.

Descripción detallada de la Invención

Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (I)

(I)

donde

R ¹ es H, alquilo C1-C6, halógeno, C1-C6 alcoxi, OAc . Preferentemente, R ¹ es H, CH ₃ , t-Bu, F, Cl, Br, OAc, OCH ₃ . R ² es H, CH ₃ , F, Cl, OCH ₃ . Preferentemente, R ² es H, CH ₃ , F, Cl, OCH ₃ .

R ³ es H, CH ₃ , F, Cl, OCH ₃ . Preferentemente, R ³ es H, CH ₃ , F, Cl, OCH ₃ .

R ⁴ es C1-C6 alquilo, bencilo sustituido por C1-C6 alquilo o el grupo funcional nitro. Preferentemente, R ⁴ es CH ₃ , p-CH ₃ - Ph, o-CH ₃ -Ph, p-N0 ₂ -Ph, o-N0 ₂ -Ph, p-Cl-Ph.

Particularmente, entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención, se pueden citar principalmente los siguientes compuestos, útiles como precursores de construcción en síntesis orgánica:

Por otra parte, e presente proce m ento compren e preparar una solución con un agente catalizador de cobre utilizando diferentes sales de cobre seleccionadas del grupo consistente de : Cu (MeCN) PF ₆ , CuOAc, CuBr ₂ , CuCl, Cul, Cu(BF ₄ )H ₂ 0, Cu (OSO2CF3) 2, preferiblemente Cu (MeCN) 4BF4 , una fenantroilina incluyendo neucoproina, bipiridina o fenantrolina como agente quelante de cobre y un solvente orgánico seleccionados del grupo consistente de: MeCN, EToAC, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, MeN0 ₂ , Ph-Cl y preferiblemente 1 , 2-dicloroetano, para agregar a la solución resultante Ph-I=N-Ts como oxidante para obtener una suspensión a la que se agrega Et ₃ N«3HF como origen del ión fluoruro, y a la solución resultante se le adiciona estireno y Mo (CO) 6 como co-catalizador . La mezcla fue calentada por 15 min usando un baño de aceite con agitación constante. Se observa una producción de gas durante la reacción y se obtuvo una solución roja. Se adicionó gel de sílice (5 g) a la mezcla y el 1 , 2-dicloroetano se evaporó bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el polvo obtenido fue colocado en la parte superior de una columna cromatográfica . La columna fue eluida con un gradiente de éter de petróleo : acetato de etilo en proporción 4:1 obteniéndose la N- (2-fluor-2-fenilet il ) -4- metilbencenosulfonamida (209 mg, 71%) . ^X H NMR (400 MHz , CDC1 ₃ ) δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29 - 7,14 (m, 7H) , 5,38 (ddd, J = 48,1, 8,3, 3,4 Hz, 1H) , 5,16 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,32 - 3,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) .

Procedimiento general para aminofluorinacion de estirenos. Ejemplo 1. N- (2-fluor-2-fenilet il ) -4- met ilbencenosulfonamida .

En un vial de 10 mL se adicionan Cu (MeCN) ₄ BF ₄ (32 mg, 0,1 mmol), neocuproina (21 mg 0,1 mmol), 1 , 2-dicloroetano (3,0 mL) y se agitan por 3 min usando un agitador magnético obteniéndose una solución roja. Después de ese tiempo se adiciona Ph-I=N-Ts (560 mg, 1,5 mmol) obteniéndose una suspensión verde. La suspensión se agita por 3 min y se adiciona Et ₃ N«3HF (0,97 mL, 6 mmol), se obtiene una solución verde clara. Se adiciona estireno (104 mg, 1 mmol) y Mo (CO) 6 (65 mg, 0,25 mmol) . La mezcla fue calentada a 70°C por 15 min usando un baño de aceite con agitación constante. Se observa una producción de gas durante la reacción y se obtuvo una solución roja. Se adicionó gel de sílice (5 g) a la mezcla y el 1 , 2-dicloroetano se evaporó bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el polvo obtenido fue colocado en la parte superior de una columna cromatográfica . La columna fue eluida con un gradiente de éter de petróleo : acetato de etilo en proporción 4:1 obteniéndose la N- (2-fluor-2-feniletil ) -4- metilbencenosulfonamida (209 mg, 71%) . ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29 - 7,14 (m, 7H) , 5,38 (ddd, J = 48,1, 8,3, 3,4 Hz, 1H) , 5,16 (dd, J = 7,8, 4, 8 Hz, 1H) , 3,32 - 3,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) . ¹³ C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 143, 69, 136, 90, 136, 51 (d, J = 19,5 Hz), 129, 85, 129, 04 (d, J = 1,6 Hz), 128, 70, 127, 07, 125, 60, 125,54, 92,76 (d, J = 174,1 Hz), 48,62 (d, J = 25,2 Hz), 21,52. ¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCI3) δ -182.75 (ddd J = 46.9, 30.2, 16.8 Hz) . IR (película) v (crrT ¹ ) 3301, 3089, 2938, 2360, 1927, 1598, 1455, 1305, 1288, 1092, 916, 698. Ejemplo 2. N- (2- (4-clorofenil) -2-fluoretil) -4- met ilbencenosulfonamida .

En un vial de 10 mL se adicionan Cu (MeCN) ₄ BF ₄ (32 mg, 0,1 mmol), neocuproina (21 mg 0,1 mmol), 1 , 2-dicloroetano (3,0 mL) y se agitan por 3 min usando un agitador magnético obteniéndose una solución roja. Después de ese tiempo se adiciona Ph-I=N-Ts (560 mg, 1,5 mmol) obteniéndose una suspensión verde. La suspensión se agita por 3 min y se adiciona Et ₃ N«3HF (0,97 mL, 6 mmol), se obtiene una solución verde clara. Se adiciona 4-cloroest ireno (139 mg, 1 mmol) y Mo (CO) s (65 mg, 0,25 mmol) . La mezcla fue calentada a 70°C por 15 min usando un baño de aceite con agitación constante. Se observa una producción de gas durante la reacción y se obtuvo una solución roja. Se adicionó gel de sílice (5 g) a la mezcla y el solvente se evaporó bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el polvo obtenido fue colocado en la parte superior de una columna cromatográfica . La columna fue eluida con un gradiente de éter de petróleo : acetato de etilo en proporción 4:1 obteniéndose la N-(2-(4- clorofenil ) -2-fluoretil ) -4 -met ilbencenosulfonamida (163 mg, 50%) . ^X H NMR (400 MHz , CDC1 ₃ ) δ 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 4H) , 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 5,40 (ddd, J = 47,6, 8,0, 3,5 Hz, 1H) , 4,89 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H) , 3, 43 - 3, 09 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) . ¹³ C NMR (101 MHz, CDC1 ₃ ) δ 143,83, 136,79, 135,00, 134,80, 129,86, 128,92, 127,01, 126,92 (d, J = 7,0 Hz), 92,09 (d, J = 174,7 Hz), 48,43 (d, J = 25,1 Hz), 21,55. NMR (376 MHz, CDC1 ₃ ) δ -183.19 (ddd, J = 46.4, 28.8, 17.7 Hz) . IR (película) v (crrT ¹ ) 3269, 3070, 2923, 2853, 2360, 1599, 1433, 1326, 1251, 1090, 820, 713. Ejemplo 3. N- (2-fluor-2- (p-tolil) etil) -4- nitrobencenosulfonamida .

En un vial de 10 mL se adicionan Cu (MeCN) ₄ BF ₄ (32 mg, 0,1 mmol), neocuproina (21 mg 0,1 mmol), 1 , 2-dicloroetano (3,0 mL) y se agitan por 3 min usando un agitador magnético obteniéndose una solución roja. Después de ese tiempo se adiciona Ph-I=N-p-Ns (560 mg, 1,5 mmol) obteniéndose una suspensión verde. La suspensión se agita por 3 min y se adiciona Et3N«3HF (0,97 mL, 6 mmol), se obtiene una solución verde clara. Se adiciona 4 -met ilest ireno (118 mg, 1 mmol) y Mo (CO) 6 (65 mg, 0,25 mmol) . La mezcla fue calentada a 70°C por 15 min usando un baño de aceite con agitación constante. Se observa una producción de gas durante la reacción y se obtuvo una solución roja. Se adicionó gel de sílice (5 g) a la mezcla y el solvente se evaporó bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el polvo obtenido fue colocado en la parte superior de una columna cromatográfica . La columna fue eluida con un gradiente de éter de petróleo : acetato de etilo en proporción 4:1 obteniéndose la N- (2-fluor-2- (p- tolil) etil) -4-nitrobencenosulfonamida (282 mg, 86%) .

1E NMR (400 MHz , CDC1 ₃ ) δ 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 5,59 (ddd, J = 47,7, 7,8, 3,4 Hz, 1H) , 5,16 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1H) , 3, 75 - 3, 40 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) . ¹³ C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 150, 10, 145, 87, 139, 37, 132,86 (d, J = 19,8 Hz), 129,48, 128,23, 125,46, 125,39, 124,42, 92,47 (d, J = 174,3 Hz), 48,57 (d, J = 25,2 Hz), 21,18.

1 ⁹ F NMR (376 MHz, CDC1 ₃ ) δ -181, 67 - 182, 39 (m) .

Aplicación de los nuevos productos en síntesis orgánica.

Para mostrar la aplicabilidad de nuevos compuestos como bloque de construcción en síntesis orgánica y tomando ventaja de su reactividad, se le usa para la síntesis de derivados de N-alquilo usando una alquilación básica.

Ejemplo . W-bencil- (2-fluor-2-feniletil) -4- metilbencenosulfonamida .

En un balón de fondo redondo de 50 mL se adicionan N- (2- fluor-2-feniletil ) -4-metilbencenasulfonamida, (293 mg, 1 mmol) y dimetilformamida como solvente (5 mL) . La solución resultante se enfría con un baño de hielo y se adiciona NaH como base (27 mg, 1,1 mmol) . La mezcla se agita por 1 hora. Pasado ese tiempo se agrega gota a gota cloruro de bencilo (140 mg, 1,1 mmol) . La solución se agita por dos horas y se agrega agua (20 mL) para detener la reacción. La solución resultante se extrae con éter dietílico (3 porciones de 10 mL) y la fase etérea se seca con sulfato de sodio ahnidro. El éter se evapora en un evaporador rotatorio obteniéndose el compuesto N-bencil- (2-fluor-2-feniletil) -4- metilbencenosulfonamida puro (345 mg, 90%) .

Desprotección del grupo p-toluenosulfonilo (Ts) .

Los compuestos alquilados pueden ser posteriormente desprotegidos originando las fenetilaminas secundarias.

Ejemplo . iV-bencil-2-fluor-2-feniletanamina .

En un tubo de 10 mL se adiciona N-bencil- (2-fluor-2- feniletil ) -4-metilbencenosulfonamida (192 mg, 0,5 mmol), Mg metálico (72 mg, 3 mmol) y metanol anhidro (8 mL) . La suspensión se lleva a un baño de ultrasonido por 30 minutos y a la solución resultante se adiciona diclorometano (20 mL) y agua (20 mL) . La fase de diclorometano se separa y se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y el diclorometano se evapora en un evaporador rotatorio a presión reducida. El compuesto N-bencil-2-fluor-2- feniletanamina es obtenido puro (183 mg, 80%) .