P220443 DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo: “GOMMOSA MULTISTRATO A RILASCIO DIFFERENZIATO DI PRINCIPI ATTIVI” Contesto tecnico La presente invenzione si riferisce ad una formulazione masticabile multistrato a rilascio differenziato di principi attivi. Per formulazione masticabile si intende una forma farmaceutica che viene assunta per via orale e sminuzzata e/o ridotta in piccoli pezzi o frammenti dall’azione meccanica dei denti, prima di essere ingerita. La somministrazione di farmaci, e in particolare di principi attivi in forma di integratori avviene, principalmente per via orale in quanto questa via di somministrazione risulta essere il metodo più conveniente e favorevole. Nel campo della somministrazione per via orale, sono note nella tecnica formulazioni multistrato per il rilascio differenziato di uno o più principi attivi sotto forma di compresse, preferibilmente compresse orali deglutibili. Le compresse orali deglutibili sono compresse che possono essere deglutite o inghiottite o ingerite. Le compresse orali deglutibili sono prescritte e somministrate nella loro forma e dimensione originale, preferibilmente utilizzando un liquido come, ad esempio, acqua per facilitare la loro assunzione. Il rilascio controllato delle sostanze e/o composti e/o principi attivi presenti in una compressa multistrato si ottiene attraverso la progettazione e la formulazione dei vari strati della compressa in modo che ciascuno di essi si dissolva o si disintegri a velocità diverse nel tratto gastrointestinale, consentendo così il rilascio graduale delle sostanze o dei principii attivi nel corpo. Il metodo più utilizzato per ottenere un rilascio controllato in una compressa multistrato consiste nel formulare uno strato a rilascio immediato e uno o due strati a rilascio prolungato. In questo approccio, la compressa è composta appunto da due o più strati, uno dei quali contiene il principio attivo a rilascio immediato, mentre gli altri strati sono progettati per rilasciare il principio attivo in modo più lento e graduale. Gli strati a rilascio ritardato contengono eccipienti che ritardano la disintegrazione o la dissoluzione della compressa ingerita integra. È nota una compressa multistrato per il rilascio controllato di principi attivi; in tale compressa sono presenti principi attivi con formulazioni tali da renderli rilasciabili in tempi diversi; in particolare, il tempo di rilascio del principio attivo può essere immediato, veloce o ritardato. A seconda del tipo di rilascio, i principi attivi sono dispersi in differenti strati della compressa. Tuttavia, la somministrazione di compresse può risultare difficile per alcuni tipi di utilizzatori, in particolare bambini ed anziani. Inoltre, per poter somministrare quantità sufficienti di alcuni principi attivi può essere necessario aumentare le dimensioni della compressa, con conseguente maggior difficoltà di assunzione per via orale. D’altra parte, gli eccipienti utilizzati nella tecnica delle compresse hanno requisiti specifici che non permettono di variare molto le formulazioni esistenti. Ad oggi, nella comune pratica galenica non è possibile ottenere un rilascio controllato in compresse o altre forme farmaceutiche masticabili o orosolubili perché il rilascio differenziato presuppone che la compressa arrivi integra nel tratto gastro intestinale e che rilasci poi gradualmente gli attivi a seguito dell’erosione della compressa da parte dei fluidi gastrointestinali. La disintegrazione della compressa per effetto dell’azione meccanica dei denti potrebbe infatti compromettere il rilascio controllato degli attivi veicolati nella matrice della compressa e/o, ancor peggio, risultare di sapore amaro o sgradevole in quanto gli attivi presenti, una volta disgregata la compressa, vengono a contatto con la saliva si diffondono nella bocca o sulla lingua risultando poco gradevoli. In questo contesto, la Richiedente ha realizzato che le forme di somministrazione orale note vanno migliorate per ottenere una maggiore flessibilità nella formulazione dei principi attivi, preferibilmente vanno migliorate per fare in modo che anche una forma di somministrazione masticabile, come ad esempio una caramella, preferibilmente una caramella gommosa, che viene ingerita solo dopo essere stata precedentemente sminuzzata o ridotta in piccoli pezzi per mezzo dell’azione meccanica esercitata dai denti, possa vantare un rilascio differenziato ottenuto modificando il rilascio dello stesso attivo e non attraverso gli eccipienti, veicolati nella matrice della compressa, che modulano la disintegrazione e la dissoluzione della stessa. Alla luce di quanto sopra riportato, persiste quindi da parte degli operatori del settore la necessità di risolvere i problemi sopra menzionati in modo semplice ed economico. Scopi dell’invenzione Scopo della presente invenzione è quello di fornire delle formulazioni di principi attivi per assunzione per via orale che permettano di somministrare dosaggi anche elevati con una sola somministrazione giornaliera, o con un minimo di somministrazioni, di principi attivi con rilascio differenziato. Tale composizione dovrà poter somministrare anche molteplici principi attivi con rilascio controllato. Tali scopi vengono raggiunti per mezzo della presente invenzione che riguarda una composizione masticabile ed un procedimento di produzione di compressa, secondo le unite rivendicazioni. Realizzazioni preferenziali sono oggetto delle rivendicazioni dipendenti. Nel contesto della presente invenzione con principi attivi o formulazioni di principi attivi si intende ricomprendere, senza alcuna limitazione, principi attivi con o senza attività farmacologica, ingredienti alimentari, estratti naturali, ad esempio di origine vegetale, o molecole e polimeri di origine naturale o sintetica. Nel contesto della presente invenzione con composizione/i si intende ricomprendere, senza alcuna limitazione, composizioni farmaceutiche, composizioni per integratori alimentari, composizioni per dispositivi medici Reg. UE 745/2017, alimenti a fini medici speciali AFMS, o composizioni alimentari. Secondo un aspetto, l’invenzione concerne una composizione masticabile che comprende una matrice gommosa e almeno un principio attivo in detta matrice gommosa, caratterizzata dal fatto che detta matrice gommosa presenta in almeno due strati, ognuno di detti strati contenendo uno o più principi attivi uguali o diversi tra loro, ogni strato essendo formulato con detto almeno un principio attivo per fornire diverse forme di rilascio controllato del detto almeno un principio attivo. Secondo un ulteriore aspetto, l’invenzione concerne un procedimento per la preparazione di detta composizione che comprende la preparazione di almeno due strati di formulazioni differenti di uno o più principi attivi, quest’ultimi uguali o differenti tra loro, in una singola composizione ovvero caramella gommosa, preferibilmente una caramella gommosa masticabile. Una caramella (o bonbon, o chicca, o confetto, o pasticca, o pastiglia) masticabile si presta ad essere masticata e, quindi, ingerita solo dopo essere stata precedentemente sminuzzata o ridotta in piccoli pezzi per mezzo dell’azione meccanica esercitata dai denti. Lo stesso dicasi per una caramella gommosa masticabile dove, il rilascio controllato o differenziato, degli attivi in essa presente, lo si ottiene modificando il rilascio degli stessi attivi e non attraverso gli eccipienti, veicolati nella matrice della caramella che, invece, modulano la disintegrazione e la dissoluzione della stessa. Preferibilmente, nella composizione della presente invenzione, possono essere presenti solo due strati sovrapposti tra loro, in particolare quando si hanno principi attivi, ad esempio due principi attivi, uguali o diversi tra loro, da veicolare e questi principi attivi non presentano interazioni tra loro, si ha in questo caso una gommosa multistrato con solo due strati. In pratica, se i principi attivi presenti in strati sovrapposti tra loro non danno luogo ad interazioni chimiche-fisiche tali da degradare o deteriorare la composizione della gommosa multistrato, allora detti strati sovrapposti possono essere a contatta tra loro e non è necessario introdurre un ulteriore strato di separazione tra detti strati. Preferibilmente, nella composizione della presente invenzione, possono essere presenti tre strati sovrapposti tra loro. Secondo un aspetto, almeno uno degli strati funge da separatore tra i restanti strati della composizione. Questa realizzazione è particolarmente utile quando si possono verificare delle interazioni tra i principi attivi presenti in due strati e quando si abbia lo stesso principio attivo formulato in due forme di rilascio diverse, ad esempio un granulato retard in uno strato ed una forma a rilascio immediato nell’altro strato. Lo strato separatore può essere privo di principi attivi o può contenere principi attivi che non interagiscono con quelli degli strati adiacenti. Una tipica realizzazione prevede un primo strato a rilascio immediato, un secondo strato a rilascio lento e un terzo strato a rilascio intermedio, quest’ultimo posto tra detto primo e secondo strato. Come sopra accennato, in una realizzazione lo stesso principio attivo è presente in almeno due strati in forma di rilascio differenziato e in altre realizzazioni ogni strato contiene differenti principi attivi. La Richiedente ha, inoltre, realizzato che è possibile agire sui tempi di rilascio degli attivi granulando, opportunamente gli attivi di cui si vuole modificare il dosaggio, e scegliendo opportunamente i componenti della matrice gommosa. Trattandosi di una forma di somministrazione masticabile, che è quindi soggetta allo sminuzzamento della matrice che la compone, è indispensabile modificare il rilascio dello stesso principia attivo (condizione che non si configura come mandatoria e necessaria, in una forma farmaceutica deglutibile il cui rilascio modificato di ottiene utilizzando opportuni eccipienti che vengono veicolati nella matrice stessa della compressa deglutibile e pertanto richiede che venga ingerita integra e non sminuzzata) affinché si possa ottenere un rilascio differenziato degli ingredienti attivi. In una realizzazione, gli ingredienti attivi sono forniti nella loro forma standard o in quella modificata, attraverso processi di granulazione, e la formulazione della base gommosa di almeno due strati è differente per fornire un rilascio differenziato del o dei principi attivi presenti in detto strato. In una realizzazione, la formulazione della base gommosa di almeno due strati è differente per fornire un rilascio differenziato del o dei principi attivi presenti in detto strato. L'invenzione presenta numerosi vantaggi. Le caramelle gommose sono tradizionalmente accettate dal pubblico. La loro masticabilità permette di operare con dosaggi anche elevati di principi attivi, non dovendo essere ingoiate integre. Si pensi che una compressa deglutibile può arrivare ad un peso massimo pari a 1,8 grammi, mentre una forma di somministrazione “gommosa” può arrivare a 8 grammi. La composizione masticabile è particolarmente adatta per pazienti con problemi di disfagia e deglutizione, sia giovani che anziani. Variando le formulazioni della matrice gommosa, a parità di formulazione dei principi attivi è stato sorprendentemente possibile ottenere un rilascio che variava, per quanto concerne lo strato retard, da un minimo di 2 ore ad un massimo di 6 ore. Per la preparazione delle composizioni preferite dell’invenzione, il granulato dell’invenzione può essere miscelato agli eccipienti noti all’esperto del ramo per la realizzazione di caramelle gommose, compresse masticabili, capsule o chewing-gum. A titolo di esempio, per la preparazione di caramelle gommose, possono essere utilizzati ad esempio zuccheri, incluso lo sciroppo di glucosio o fruttosio, amidi modificati, gelatine, pectine, acqua, oli vegetali e possono anche essere aggiunti aromi, coloranti e edulcoranti. Breve descrizione delle figure Figura 1 mostra la gommosa Vitamina C multistrato. Figura 2, Figura 3A e Figura 3B riportano le fotografie relative all’esito del test per verificare la proprietà gelificante del granulato contenente magnesio lattato. Figura 4 mostra Melatonina: acqua = 1:2 dopo 60 secondi. Figura 5 mostra Melatonina: soluzione acquosa acidificata (pH 3-3,5) =1:2 dopo 60 secondi. Descrizione dell’invenzione La Richiedente, dopo un’intensa e prolungata attività di ricerca e sviluppo, ha risolto i problemi sopra discussi e raggiunto gli scopi citati per mezzo di una composizione comprendente una matrice multistrato ovvero base gommosa, vale a dire comprendente almeno due strati, e uno o più principi attivi in accordo con le unite rivendicazioni. Preferibilmente, detta composizione comprende una matrice multistrato ovvero base gommosa, vale a dire comprende almeno due strati, e uno o più principi attivi standard o granulati in modo da ottenere un rilascio differenziato degli stessi più principi attivi. La composizione permette un rilascio prolungato di almeno parte di almeno un principio attivo. La composizione è vantaggiosamente in forma di caramella gommosa, in particolare di caramella gommosa multistrato a strati sovrapposti. Per “composizione multistrato” si intende qui indicare una caramella gommosa formata da almeno due strati, preferibilmente sovrapposti l’uno sopra l’altro, comprendenti i differenti principi attivi; preferibilmente, detta caramella gommosa è formata da almeno tre strati. Preferibilmente, la composizione multistrato della presente invenzione può avere qualsiasi forma, per esempio, può essere di forma cubica, parallelepipeda, cilindrica, ellissoidale o sferica. Tutti i componenti della composizione dell’invenzione, compresi gli eccipienti e l’eventuale film di copertura della composizione o caramella sono noti nella tecnica. I componenti della matrice gommosa sono noti di per sé nella tecnica. Il composto gelificante è scelto fra gelatina, pectina, amido alimentare, carragenina, gomma, agar-agar o qualsiasi altro gelificante adatto, o una loro combinazione. Ad esempio, il gelificante (ovvero il legante) può essere costituito da o comprendere prodotti a base di gelatina derivata da fonti animali, o da fonti vegetali e anche qualsiasi altro prodotto a base di gelatina adatto. Un esempio di prodotto di gelatina animale adatto è PHARMA GRADE BOVINE GELATINE 150 BLOOM 30M della Lapi Gelatine. Un esempio di gelatina vegetale adatta è l’Agar Agar, ad esempio, quello reperibile dalla Gino Biotech. Esempi di prodotti a base di pectina, possono includere prodotti E440 a base di pectina ottenuti da frutta, o qualsiasi altro prodotto a base di pectina adatto. Sono adatti, ad esempio, i prodotti CESAPECTIN® HMSS NA della Tate & Lyle ed il prodotto GENU® pectin type VIS, derivato da agrumi, della CPKelco. Esempi di composti gelificanti che includono ingredienti amidacei sono essere l'amido di mais, l'amido di riso o di piselli, l'amido di patate, i derivati dell'amido quali amidi modificati, preferibilmente amido acetilato di piselli come il prodotto CLEARGUM® LG 7015 della Roquette. Esempi di composti gelificanti sono fecola di patate, amido di tapioca e carragenine. Tra i composti gelificanti non è possibile usare l’ipromellosa perché è un polimero stabile solo a temperature moderate (fino a circa 60°C) e quindi si degrada se sottoposto alle temperature elevate applicate durante il processo di cottura di una caramella gommosa. L’ipromellosa, infatti, è un polimero idrofilo gelificante utilizzato principalmente nell'industria farmaceutica nella formulazione delle compresse masticabili o deglutibili come agente di ritenzione d'acqua, stabilizzante, addensante o come modulatore di rilascio degli ingredienti attivi, in processi che non prevedono l’applicazione di temperature >60°C. Pertanto, l’ipromellosa non può essere considerata un’alternativa idonea a sostituire gli agenti gelificanti d’elezione utilizzati in una caramella gommosa (gelatina, amido, pectine). D’altro canto, la gelatina, poiché richiede di essere sciolta in acqua o altro liquido prima di poter essere utilizzata come agente gelificante, non può essere impiegata in forme farmaceutiche solide ed anidre come compresse deglutibili o masticabili, capsule e miscele di polveri solide in generale. Per tali motivi ipromellosa e gelatina non possono essere considerati composti gelificanti equivalenti. Secondo una realizzazione, la composizione è diretta ai disturbi del sonno e comprende melatonina, melatonina retard ed almeno un ulteriore principio attivo scelto fra vitamina B6, valeriana, melissa, biancospino, passiflora e loro miscele. Preferibilmente, la melatonina con valeriana e vitamina B6 sono presenti in uno strato “Fast” a rilascio immediato, melissa e biancospino in uno strato “Normal” a rilascio standard e nello strato a rilascio differito, strato “Retard” è presente la melatonina retard con la passiflora. Preferibilmente, la melatonina ha un titolo uguale o superiore al 98%, più preferibilmente uguale o superiore al 99%. Preferibilmente, la vitamina B6 (piridossina idrocloruro) è scelta ad esempio con CAS N.° 5856-0 e massa molecolare (molecular mass) di circa 205,64 g/mole. Preferibilmente, il biancospino (Hawthorn) è scelto ad esempio dalla specie Crataegus pinnatifida, Crataegus monogyna Jacq. e/o Crataegus laevigate (Poir.) DC, preferibilmente nelle sue componenti di foglie e fiori, come estratto (ad esempio, estrazione con un solvente di estrazione che comprende etanolo 80% e acqua 20%) preferibilmente estratto secco. Ad esempio, 100 mg di estratto equivalgono a circa 400 mg di estratto secco di foglie e fiori di biancospino. Ad esempio, un estratto secco di foglie e fiori di biancospino contiene circa 1%- 5%, ad esempio almeno 1,5% di flavonoidi (HPLC). Preferibilmente, il biancospino è ad esempio della specie Crataegus pinnatifida, è in forma di estratto seccotitolato in vitexina (vitexin-2”-O-rhamnoside content), ed ha un titolo compreso da 1% a 4%, preferibilmente compreso da 2% a 3%, in peso (HPLC). Preferibilmente, la valeriana è ad esempio della specie Valeriana Officinalis, in forma di estratto secco, preferibilmente estratto secco idroalcolico (CAS N.° 8057-49-6). Preferibilmente, l’estratto è un estratto secco, titolato in acidi valerenici, ad esempio acido valerenico, acido idrossivalerenico e acetossivalerenico misurati con HPLC, ed ha un titolo compreso da 0,5% a 2,5%, preferibilmente compreso da 0,8% a 1,5%, in peso (HPLC). Ad esempio, l’estratto viene ottenuto da rizoma e radici con un solvente acqua ed etanolo e un rapporto droga: estratto di circa 3-4:1. L’estratto secco, ad esempio in polvere o granuli, ha una dimensione media delle particelle di circa 80-100 mesh (80 mesh = 180 micrometri) e una densità di massa media (bulk density) di circa 0,70 g/ml. Preferibilmente, la passiflora è ad esempio della specie Passiflora Incarnata in forma di estratto secco, preferibilmente estratto secco idroalcolico (CAS N.° 729668-47-9). Preferibilmente, l’estratto è un estratto secco, titolato in isovitessina, ad esempio isovitessina, vitessina, iso-orientina e orientina, ed ha un titolo compreso da 1,5% a 6%, preferibilmente compreso da 3% a 4%, in peso (HPLC). Ad esempio, l’estratto viene ottenuto dalla fioritura con un solvente acqua ed etanolo e un rapporto droga:estratto di circa 4:1. L’estratto secco, ad esempio in polvere o granuli, ha una dimensione media delle particelle di circa 80-100 mesh (80 mesh = 180 micrometri) e una densità di massa media (bulk density) di circa 0,78 g/mole. Preferibilmente, la melissa è ad esempio della specie Melissa Officinalis in forma di estratto secco, preferibilmente estratto secco idroalcolico (CAS N.° 84082-61-1). Preferibilmente, l’estratto è un estratto secco, titolato in derivati idrossicinnamici, ad esempio espressi come acido rosmarinico, ed ha un titolo compreso da 5% a 25%, preferibilmente compreso da 10% a 15%, in peso (HPLC). Ad esempio, l’estratto viene ottenuto dalle foglie con un solvente acqua ed etanolo e un rapporto droga:estratto di circa 4:1. L’estratto secco, ad esempio in polvere o granuli, ha una dimensione media delle particelle di circa 75-300 mesh (75 mesh = 200 micrometri). In una realizzazione, il rapporto poderale (p/p) (calcolato sull’intera composizione multistrato) di melatonina/vitaminaB6/valeriana/biancospino/passiflora/melis sa può essere preferibilmente di circa 1/6,2/100/176/100/50. Le composizioni masticabili dell’invenzione possono contenere da 0,5 a 10 mg di melatonina, preferibilmente da 1 a 8 mg di melatonina, ad esempio 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, o 5 mg. Secondo una forma di realizzazione preferita, la caramella gommosa prevede tre strati, ogni strato avendo una differente formulazione. In una realizzazione due strati contengono melatonina, uno strato essendo a dissoluzione immediata ed uno a dissoluzione lenta o ritardata, preferibilmente lo strato a dissoluzione immediata comprende melatonina, vitamina B6 e valeriana, mentre quello a dissoluzione lenta comprende melatonina in forma di granulato retard, preferibilmente al 10-15%, e passiflora. Nella sezione sperimentale è riportato un metodo per la granulazione di melatonina insieme a lattato di calcio e alginato di sodio. Il granulo ottenuto è presente in almeno uno strato della composizione o caramella gommosa della presente invenzione. Tra tutti i sali di alginato solubili, l’alginato di sodio è stato combinato con un sale solubile di un catione bivalente. Tra tutti i possibili cationi bivalenti, la Richiedente ha selezionato il Ca2+, sia in funzione dell’affinità, sia tenendo conto della safety. Tra tutti i sali solubili di un catione bivalente la scelta è stata fatta in favore del calcio lattato perché è il risultato di un attento ragionamento di selezione che tiene conto delle proprietà chimico-fisiche del calcio lattato e degli altri componenti presenti nella composizione del granulato (sodio alginato e melatonina). Tra tutti i possibili sali di calcio, la scelta è ricaduta sul calcio lattato per una serie di caratteristiche che rendono il calcio lattato il sale d’elezione per la preparazione del granulato di melatonina, oggetto della presente invenzione: i) buona solubilità in acqua; ii) pH della soluzione al 5% di calcio lattato in acqua compreso da 6 a 8; iii) titolo in Ca2+ compreso da 12% a 18%, preferibilmente compreso da 13,4% a 14,5%. Tutti i componenti del granulato dell’invenzione sono noti alla tecnica e disponibili sul mercato. Preferibilmente la melatonina ha un titolo uguale o superiore al 95%, più preferibilmente uguale o superiore al 98%, ancor più preferibilmente uguale o superiore al 99%, ad esempio 99,5%. Preferibilmente, il granulato dell’invenzione comprende melatonina dall’1% al 20% in peso di melatonina rispetto al peso totale del granulato, preferibilmente dall’1,5% al 15%, più preferibilmente da 2% al 10%, ad esempio 2,5%; 3%; 3,5%; 4%; 4,5% o 5%. Preferibilmente, il granulato presente in almeno uno strato della composizione o caramella gommosa della presente invenzione comprende alginato di sodio dal 20% al 60%, preferibilmente dal 40% al 55%, più preferibilmente dal 45% al 50%, ad esempio circa il 46%; 47%; 48%; o 49% di alginato di sodio rispetto al peso totale del granulato. Preferibilmente, il granulato presente in almeno uno strato della composizione o caramella gommosa della presente invenzione comprende lattato di calcio dal 30% al 60%, preferibilmente dal 40% al 55%, più preferibilmente dal 45% al 50%, ad esempio circa il 46%, 47%; 48%; 49%, di lattato di calcio. Preferibilmente, il granulato presente in almeno uno strato della composizione o caramella gommosa della presente invenzione, comprende: - dall’1% al 20 % in peso di melatonina, rispetto al peso totale del granulato, preferibilmente dall’1,5% al 15%, più preferibilmente da 2% a 10%; - dal 20% al 60% in peso di alginato di sodio, rispetto al peso totale del granulato, preferibilmente dal 40% al 55%, più preferibilmente da 45% al 50%, ad esempio circa 49%; e - dal 30% al 60% in peso di lattato di calcio, rispetto al peso totale del granulato, preferibilmente dal 40% al 55%, più preferibilmente dal 45% al 55%, ad esempio circa da 49% a 50%. Preferibilmente, la preparazione del granulato presente in almeno uno strato della composizione o caramella gommosa della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste dei seguenti passaggi: a. una granulazione ad umido di una miscela di (i) melatonina, in una quantità in peso compresa da 1% a 20%, ad esempio circa 2%, o 10% in peso, rispetto al peso totale del granulato, (ii) alginato di sodio, in una quantità in peso compresa da 20% a 60%, ad esempio circa 45%, o 49% in peso, rispetto al peso totale del granulato e (iii) lattato di calcio , in una quantità in peso compresa da 30% a 60%, ad esempio 45%, o 49% in peso, rispetto al peso totale del granulato, per formare dei granuli destinati ad essere rivestiti a dare granuli rivestiti; b. un rivestimento dei granuli ottenuti nel passaggio (a) attraverso due passaggi in sequenza a dare granuli rivestiti: b’ una granulazione dei granuli del passaggio (a) con lattato di calcio; e b” una granulazione dei granuli del passaggio (b’) con alginato di sodio. Nel passaggio (a) si realizza una granulazione ad umido miscelando dall’1% al 20% in peso di melatonina con dal 20% -al 60% in peso di alginato di sodio, e con dal 30 al 60% in peso di lattato di calcio e acqua, secondo le tecniche note. I granuli ottenuti nel passaggio (a) vengono essiccati, ad esempio in stufa, preferibilmente ad una temperatura compresa da 40°C a 80°C, più preferibilmente da 50°C a 70°C, ad esempio a 60°C e per un tempo preferibilmente compreso da 2 ore a 12 ore, più preferibilmente da 4 ore 10 ore, ad esempio 8 ore. Preferibilmente, i granuli essiccati vengono sottoposti ad una fase di calibrazione utilizzando ad esempio una rete o setaccio con maglie da 0,5 mm a 2,5 mm, preferibilmente da 1 mm a 2 mm, ad esempio 1, 2 mm, o 1,4 mm, o 1,6 mm. Detti granuli essiccati, provenienti dal passaggio (a), sono, poi, ricoperti mediante il passaggio (b) attraverso le due successive granulazioni (b’) e (b’’); prima vengono trattati i granuli con lattato di calcio nel passaggio (b’) per ottenere dei granuli rivestiti di lattato di calcio, poi quest’ultimi vengono ulteriormente rivestiti da alginato di sodio nel passaggio (b”). I granuli ottenuti dopo la granulazione in ciascuno dei passaggi (a), (b’) e (b”) sono essiccati secondo le tecniche note. Preferibilmente, le granulazioni dei passaggi (b) sono granulazioni a letto fluido o per impasto. Alternativamente, il procedimento per la preparazione del granulato può essere realizzato mediante un’unica granulazione di una miscela di melatonina, alginato di sodio e lattato di calcio, seguita da una sola fase di rivestimento. Preferibilmente, la preparazione del granulato presente in almeno uno strato della composizione o caramella gommosa della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste dei seguenti passaggi: a. una granulazione ad umido di una miscela di (i) melatonina, in una quantità in peso compresa da 1% a 20%, ad esempio circa 2%, o 10% in peso, rispetto al peso totale del granulato, (ii) alginato di sodio, in una quantità in peso compresa da 20% a 60%, ad esempio circa 45%, o 49% in peso, rispetto al peso totale del granulato e (iii) lattato di calcio, in una quantità in peso compresa da 30% a 60%, ad esempio 45%, o 49% in peso, rispetto al peso totale del granulato, per formare dei granuli destinati ad essere rivestiti a dare granuli rivestiti; b. un rivestimento dei granuli ottenuti nel passaggio (a) attraverso una sola fase di rivestimento con una miscela di alginato di sodio e lattato di calcio, a dare granuli rivestiti. Preferibilmente, i granuli hanno una dimensione compresa da 0,8 mm a 1,5 mm, preferibilmente compresa da 1 mm a 1,4 mm. Alcuni dettagli del procedimento sono forniti nella Sezione Sperimentale che segue, a titolo puramente illustrativo. Il granulato qui descritto permette di ottenere un rilascio prolungato nel tempo di melatonina, dopo la sua assunzione da parte di un soggetto in necessità di melatonina. Detto granulato può essere usato tale e quale, ad esempio può essere incluso in capsule di gelatina per essere somministrato per il trattamento dei disturbi del sonno e per la riduzione del tempo richiesto per prendere sonno. Preferibilmente, il granulato qui decritto può essere utilizzato per la preparazione di composizioni farmaceutiche ed integratori alimentari a rilascio controllato di melatonina. Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha anche per oggetto una composizione farmaceutica orale e/o un integratore alimentare che comprende il granulato dell’invenzione insieme a uno o più eccipienti e/o veicoli convenzionali. Secondo una forma di realizzazione preferita, le composizioni dell’invenzione sono in forma di caramelle gommose, compresse masticabili, capsule o chewing-gum. Per la preparazione delle composizioni preferite dell’invenzione, il granulato dell’invenzione può essere miscelato agli eccipienti noti all’esperto del ramo per la realizzazione di caramelle gommose, compresse masticabili, capsule o chewing- gum. A titolo di esempio, per la preparazione di caramelle gommose, possono essere utilizzati ad esempio zuccheri, incluso lo sciroppo di glucosio, amidi modificati, gelatine, pectine, acqua, oli vegetali e possono anche essere aggiunti aromi, coloranti e agenti di rivestimento convenzionali. Alternativamente, le composizioni dell’invenzione possono essere in forma di compresse, capsule dure, capsule molli, granuli, granuli fini, polveri, compresse, sciroppi, emulsioni, sospensioni e soluzioni adatti per la somministrazione orale. Altre forme farmaceutiche adatte possono comunque essere utilizzate. Tali composizioni possono essere assunte da sole, ad esempio, quando in forma di caramelle gommose, compresse masticabili o chewing-gum, o con acqua quando in forma di capsule oppure, soprattutto quando in forma di polveri o granuli, possono essere mescolate con altri alimenti, ad esempio con yogurt, creme, gel e simili. In alternativa, le composizioni dell’invenzione possono essere in forma bevile pronta all’uso, come per esempio in forma di bustine da bere, del tipo “stick pack”, in questo caso preferibilmente in forma di crema o gel. Oltre a quelli già citati, i tipi di additivi farmaceutici e alimentari usati per la preparazione delle composizioni dell’invenzione, i rapporti di contenuti degli additivi rispetto ai principi attivi e i metodi per preparare la composizione farmaceutica o l’integratore alimentare possono essere appropriatamente scelti dall’esperto del ramo. Per veicoli ed eccipienti convenzionali, possono essere usate sostanze organiche o inorganiche, o sostanze solide o liquide come eccipienti e veicoli, purché edibili, fisiologicamente accettabili, e compatibili con tutti gli altri componenti della composizione. Come detto, l’esperto del ramo è perfettamente in grado di selezionare i veicoli e gli eccipienti più adatti per la preparazione della composizione. A titolo di esempio, possono essere usate sostanze organiche o inorganiche, o sostanze solide o liquide come eccipienti e veicoli, purché edibili e farmaceuticamente accettabili. Esempi di eccipienti usati per la preparazione di composizioni farmaceutiche solide includono per esempio lattosio, saccarosio, amido, talco, cellulosa, destrine, caolino, carbonato di calcio, acido stearico o stearato di magnesio, lattosio, polietilenglicole, mannitolo, sorbitolo, agenti chelanti, agenti antiagglomeranti, agenti edulcoranti, agenti conservanti e agenti aromatizzanti. Per la preparazione di composizioni liquide per la somministrazione orale, può essere usato un diluente inerte convenzionale come acqua o un olio, ad esempio un olio vegetale. La composizione liquida può contenere oltre al diluente inerte, ausiliari come agenti umettanti, agenti di sospensione, dolcificanti, aromatizzanti, coloranti e conservanti. La composizione liquida può essere inclusa in capsule di un materiale assorbibile, come la gelatina. Gli edulcoranti possono essere uno o più zuccheri naturali, a scelta ridotti, come ad esempio saccarosio, destrosio, xilitolo, mannitolo o sorbitolo, o un prodotto di sintesi come ad esempio la saccarina sodica, l’aspartame, l’acesulfame k o il sucralosio. Possono anche essere aggiunti agenti acidificanti. Gli agenti aromatizzanti sono degli aromi e dei gusti, accettabili dal punto di vista farmaceutico, di oli di sintesi o di oli naturali, questi ultimi estratti da piante, fiori, frutti e loro combinazioni, come ad esempio cannella, menta, anice, e foglie di agrumi, mandorle amare, agrumi, in particolare oli di arancia e/o limone, tiglio, vaniglia, cioccolato e pompelmo. Si possono usare in modo vantaggioso anche aromi di cioccolato, vaniglia o eucalipto ed essenze di frutta, in particolare mela, pera, pesca, fragola, albicocca, arancia, limone e uva. Degli esempi di composizione dell’invenzione sono forniti nella Sezione Sperimentale che segue, a titolo puramente illustrativo. Le composizioni dell’invenzione possono contenere da 0,5 mg a 10 mg di melatonina, preferibilmente da 1 mg a 3 mg di melatonina, ad esempio 1 mg o 2 mg. Come sarà mostrato nella Sezione Sperimentale, le composizioni dell’invenzione comprendenti il granulato, in particolare le composizioni in forma di caramelle gommose, hanno mostrato un profilo di dissoluzione particolarmente adatto per il trattamento dei disturbi del sonno, per la riduzione del tempo richiesto per prendere sonno e per il mantenimento dello stato di addormentamento. L’espressione “disturbi del sonno” intende qui includere qualsiasi patologia relativa al sonno, quali ad esempio ad esempio la difficoltà nell’addormentarsi, la durata, il consolidamento o la qualità del sonno e preferibilmente l’espressione identifica l’insonnia primaria. Il granulato o le composizioni dell’invenzione non sono tossici e sono destinati alla somministrazione nei mammiferi, preferibilmente gli esseri umani, in qualsiasi fascia di età: dagli adolescenti agli anziani. Il granulato o le composizioni dell’invenzione devono essere somministrati poco prima di coricarsi, ad esempio 15-60 minuti prima, preferibilmente 30-40 minuti prima. Di norma una dose da 1 mg a 3 mg di melatonina, ad esempio 1 mg o 2 mg è sufficiente per ottenere l’effetto desiderato. Tali dosaggi possono comunque variare in funzione dell’età, del sesso e dello stato di salute del soggetto da trattare come pure della gravità del disturbo. Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto l’uso del granulato e della composizione dell’invenzione nel trattamento dei disturbi del sonno come sopra definiti. Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un metodo per trattamento dei disturbi del sonno come sopra definiti, che comprende somministrare a un soggetto che lo necessita una quantità efficace del granulato o della composizione dell’invenzione. Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha anche per oggetto una associazione costituita da melatonina, alginato di sodio e lattato di calcio. Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha anche per oggetto una associazione costituita da melatonina, alginato di sodio e lattato di calcio, per l’uso in un metodo di trattamento dei disturbi del sonno, come sopra definiti. Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha anche per oggetto una associazione costituita da melatonina, alginato di sodio e lattato di calcio, come principio attivo di composizioni farmaceutiche preferibilmente a rilascio prolungato, per uso in un metodo di trattamento dei disturbi del sonno, come sopra definiti. Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha anche per oggetto una associazione costituita da melatonina, alginato di sodio e lattato di calcio, come principio attivo granulati a rilascio prolungato, per uso in un metodo di trattamento dei disturbi del sonno, come sopra definiti. L’invenzione sarò ora descritta in maggior dettaglio nella Sezione Sperimentale che segue, a titolo illustrativo e in nessun modo limitativo. In una realizzazione, il principio attivo è la vitamina C ed è presente in uno strato come formulazione granulata a rilascio ritardato ed in un altro strato come vitamina C in polvere immediatamente disponibile. In una realizzazione, la composizione è in forma di caramella a tre strati, dove in uno strato Fast sono presenti almeno due composti scelti fra calcio pantotenato, vitamina pp niacinamide, vitamina B1 nitrato rocoat 33%, vitamina B2 rocoat 33% ribofl., vitamina B6 cloridrato rocoat 33%, acido folico, vitamina B120,1% ws 429090, magnesio ossido cd. Un secondo strato Normal contiene almeno due composti scelti fra zinco bis-glicinato id, rame bis-glicinato id, ferro fumarato ricoperto, sodio selenito 45%, cromo cloruro 5%, manganese solfato H2O, potassio ioduro, sodio molibdato 10% id. Un terzo strato Retard contiene almeno due composti scelti fra granulato vitamina C, vitamina A acetato 500, vitamina D3100 cws, vitamina E acetato 50% tipo sd, biotina (vitamina H). Secondo una realizzazione, la composizione comprende ferro e Vitamina C; in uno strato è presente Ferro, preferibilmente come Ferro pirofosfato microincapsulato con lecitina di soia o di girasole, e maltodestrine, in un secondo strato Retard è presente un granulato di vitamina C. I due strati sono separati da un ulteriore strato cuscinetto privo di principi attivi. In una realizzazione la composizione comprende Magnesio. In tale realizzazione un primo strato Fast contiene Magnesio ossido e maltodestrine, in un secondo strato Retard è presente Magnesio Citrato anidro. In realizzazioni, gli strati della composizione o caramella possono contenere coloranti diversi per evidenziarne la differente composizione. Gli edulcoranti possono essere uno o più zuccheri naturali, a scelta ridotti, come ad esempio saccarosio, destrosio, xilitolo, mannitolo o sorbitolo, o un prodotto di sintesi come ad esempio la saccarina sodica, l’aspartame, l’acesulfame k o il sucralosio. Possono anche essere aggiunti agenti acidificanti. Come precedentemente menzionato, la formulazione della base o matrice gommosa influisce sulla velocità di rilascio del principio attivo. Ad esempio, la Richiedente ha verificato che l’aggiunto di amido alla formulazione della matrice, ceteris paribus, rallenta la cinetica di rilascio, in particolare per gli strati retard. La quantità massima di amido da aggiungere può arrivare fino al 8%, preferibilmente fino al 5%; la quantità minima è quella efficace per ritardare la cinetica di rilascio. L’esempio 11 riporta i valori per una composizione di melatonina. Forme preferite FRn sono di seguito riportate. FR1. Una composizione masticabile che comprende una matrice gommosa e almeno un principio attivo in detta matrice gommosa, caratterizzata dal fatto che detta matrice presenta in almeno due strati, ognuno di detti strati contenendo uno o più principi attivi, ogni strato essendo formulato con detto almeno un principio attivo per fornire diverse forme di rilascio controllato del detto almeno un principio attivo. FR2. La composizione secondo la FR1, in cui sono presenti tre strati sovrapposti. FR3. La composizione secondo la FR1 o FR2, in cui uno almeno degli strati funge da separatore tra i restanti strati. FR4. La composizione secondo la FR3, in cui lo strato separatore è privo di principi attivi. FR5. La composizione secondo una qualsiasi delle FR1-FR4, comprendente un primo strato a rilascio immediato; un secondo strato contenente a rilascio lento e un terzo strato a rilascio intermedio. FR6. La composizione secondo una qualsiasi delle FR1-FR5, in cui lo stesso principio attivo è presente in almeno due strati in forma di rilascio differenziato. FR7. La composizione secondo una qualsiasi delle FR1-FR6, in cui ogni strato contiene differenti principi attivi. FR8. La composizione secondo una qualsiasi delle FR1-FR7, in cui la formulazione della base gommosa di almeno due strati è differente per fornire un rilascio differenziato del o dei principi attivi presenti in detto strato. FR9. Un procedimento per la preparazione della composizione secondo una qualsiasi delle FR1-FR8, che comprende la preparazione di almeno due strati di formulazioni differenti di uno o più principi attivi in una singola composizione ovvero caramella gommosa. FR10. Il procedimento secondo la FR9, in cui strati diversi hanno diversa formulazione della detta matrice gommosa per fornire un rilascio differenziato dei detti uno o più principi attivi. Forme preferite PEn sono di seguito riportate. PE1. Una composizione masticabile che comprende una matrice gommosa ed almeno un principio attivo in detta matrice gommosa, in cui detto principio attivo comprende o, alternativamente, consiste di melatonina, alginato di sodio e lattato di calcio. PE2. La composizione secondo la PE1, in cui detta matrice comprende un granulato a lento rilascio che comprende o, alternativamente, consiste di melatonina, alginato di sodio e lattato di calcio. PE3. La composizione secondo la PE2, in cui detto granulato comprende dall’1% al 20% in peso di melatonina rispetto al peso totale del granulato, preferibilmente dall’1,5% al 15%, più preferibilmente dal 2% al 10%; dal 20% al 60% in peso di alginato di sodio rispetto al peso totale del granulato, preferibilmente dal 40% al 55%, più preferibilmente dal 45% al 50%; e; dal 30 al 60% in peso di lattato di calcio rispetto al peso totale del granulato, preferibilmente dal 40% al 55%, più preferibilmente dal 45% al 50%. PE4. La composizione secondo una qualsiasi delle PE1-PE3, in cui detta matrice presenta almeno due strati, ognuno di detti strati contenendo uno o più principi attivi, ogni strato essendo formulato con detto almeno un principio attivo che comprende o, alternativamente, consiste di melatonina, alginato di sodio e lattato di calcio per fornire diverse forme di rilascio controllato di detto almeno un principio attivo. PE5. La composizione secondo una qualsiasi delle PE1-PE4, in cui in detta matrice sono presenti tre strati sovrapposti; preferibilmente, almeno uno degli strati funge da separatore tra i restanti strati; ancor più preferibilmente, detto strato separatore è privo di principi attivi. PE6. La composizione secondo la PE5, in cui detta matrice comprende un primo strato a rilascio immediato, un secondo strato contenente a rilascio lento e un terzo strato a rilascio intermedio. PE7. La composizione secondo una qualsiasi delle PE1-PE6, in cui lo stesso principio attivo è presente in almeno due strati in forma di rilascio differenziato. PE8. La composizione secondo una qualsiasi delle PE1-PE6, in cui ogni strato contiene differenti principi attivi. PE9. La composizione secondo una qualsiasi delle PE1-PE8, in cui la formulazione della base gommosa di almeno due strati è differente per fornire un rilascio differenziato del o dei principi attivi presenti in detto strato. PE10. Un procedimento per la preparazione della composizione secondo una qualsiasi delle PE1-PE9, che comprende la preparazione di almeno due strati di formulazioni differenti di uno o più principi attivi in una singola composizione ovvero caramella gommosa. PE11. Il procedimento secondo la PE10, in cui strati diversi hanno diversa formulazione di detta matrice gommosa per fornire un rilascio differenziato dei detti uno o più principi attivi. PE12. La composizione secondo una qualsiasi delle PE1-PE9, in cui detta composizione è per uso in un metodo di trattamento dei disturbi del sonno, preferibilmente dell’insonnia primaria, per la riduzione del tempo richiesto per prendere sonno e per il mantenimento dello stato di addormentamento. L’invenzione sarà ora descritta in maggior dettaglio nella Sezione Sperimentale che segue, a titolo illustrativo e in Sezione Sperimentale Esempio 1 Procedimento di granulazione di melatonina Passaggio (a) Ingrediente % in peso Melatonina titolo 99% 20 % Caricare nellordine sodio alginato, ad esempio circa 49% in peso, melatonina, ad esempio circa 2% in peso e calcio lattato pentaidrato, ad esempio circa 49% in peso. Impostare impeller a 200 rpm e versare a filo acqua purificata qs. Terminata l’aggiunta, impostare chopper a 1000 rpm e impeller a 200 rpm per 5 minuti. Passare il granulato umido attraverso rete da 3 mm. Fase di essiccamento Essiccare il granulato in stufa a 60°C per 8 ore. Controllo LOD = 6.3 % Fase di calibrazione Calibrare attraverso rete da 1.2 mm Passaggio (b) Ingrediente % in peso Granuli del passaggio (a) 98,12 % Alginato di sodio 0,44 % Lattato di calcio 1,44% Tabella 2 Passaggio (b’) Granulazione in Letto Fluido Glatt mod.Uniglatt Preparazione soluzione rivestimento Solubilizzare il calcio lattato in acqua purificata q.s. Fase di rivestimento Caricare nel cestello letto fluido il granulo ottenuto nello step 1. Spruzzare la soluzione di rivestimento impostando i seguenti parametri: Temp. Aria in ingresso = 40°C – 45°C Temp. Prodotto = 27°C – 30°C Pressione spruzzo = 1,5 bar Portata liquido = 15 – 20 g/ min Flusso aria = Flap pos.15 Terminata la soluzione di rivestimento, essiccare impostando i seguenti parametri: Temp. Aria in ingresso = 60°C – 65°C Temp. Prodotto = 50°C – 55°C Flusso aria = Flap pos.15 Controllo LOD = 6.5 – 7.5 % Passaggio (b”) Granulazione in Letto Fluido Glatt mod.Uniglatt Preparazione soluzione rivestimento Solubilizzare Sodio Alginato in acqua Fase di rivestimento Caricare nel cestello del letto fluido il granulato ottenuto nella fase (b’). Spruzzare la soluzione di rivestimento impostando seguenti parametri: . Terminata soluzione rivestimento essiccare impostando seguenti parametri: Temp. Aria in ingresso = 60°C – 65°C Temp. Prodotto = 50°C – 55°C Flusso aria = Flap pos.15 Controllo LOD = 6.5 – 7.5 % Fase di calibrazione Calibrare il granulato attraverso rete da 1,2 mm. Esempio 2 Procedimento di granulazione Passaggio (a) Ingrediente % in peso Melatonina titolo 99% 10,0 % Alginato di sodio 45 % Lattato di calcio 45% Tabella 3 - Granulazione in Letto Fluido Glatt mod.Uniglatt In questo caso, si effettua un unico passaggio di granulazione in Letto Fluido Glatt con tutti gli ingredienti e acqua purificata 40%. Fase di rivestimento Caricare nel cestello del letto fluido melatonina, ad esempio circa 10% in peso, sodio alginato, ad esempio 45% in peso, e calcio lattato, ad esempio 45% in peso. Spruzzare l’acqua purificata impostando i seguenti parametri: Temp. Aria in ingresso = 40°C – 45°C Temp. Prodotto = 27°C – 30°C Pressione spruzzo = 1,5 bar Portata liquido = 15 - 20 g/ min Flusso aria = Flap pos.15 Terminata la fase di bagnatura con acqua purificata, essiccare impostando seguenti parametri: Temp. Aria in ingresso = 60°C – 65°C Temp. Prodotto = 50°C – 55°C Flusso aria = Flap pos.15 Controllo LOD = 6.5 – 7.5 % Fase di calibrazione Calibrare il granulato attraverso rete da 1,2 mm Il granulato che si ottiene ha le seguenti specifiche: GRANULOMETRIA: Non più del 10%: ≥ 710 µm 80% tra 125 µm e 710 µm Non più del 10 %: < 125 µm LOD (70°C): 6.0 % - 8.0 % Densità: 0.4 – 0.6 g/ml Peso singola caramella Singola Caramella: circa 2 g Ingredienti: Granulato ottenuto nell’esempio 1, sciroppo di glucosio, zucchero, amidi modificati, acqua, olio vegetale (cocco, canola), aromi, colorante: E133, agente di rivestimento: cera di carnauba. Esempio 4.1 Test di dissoluzione secondo USP (500 mL 0,1 N HCl, 37°C, 100 rpm) Tempo Caramelle dell’esempio 3 Caramelle dell’esempio 3 divise in 2 parti divise in piccoli pezzi 30 min 19,3% 29,6% 2 ore 40,0% 71,6% 4 ore 54,7% 76,2% Tabella 4 Esempio 4.2 Test di dissoluzione (900 mL tampone a pH 7, 37°C, 100 rpm) Tempo Caramelle dell’esempio 3 Caramelle dell’esempio 3 divise in 2 parti divise in piccoli pezzi 30 min 29,8% 41,3% 2 ore 57,0% 55,6% 4 ore 63,2% 71,1% Tabella 5 PARTE SPERIMENTALE Gli alginati sono copolimeri lineari di origine naturale estratti dalla parete cellulare delle alghe brune Laminaria e Ascophillum. Gli alginati da alghe devono subire una serie di trattamenti prima di poter essere effettivamente utilizzati per applicazioni in cui è richiesta una loro elevata purificazione. Poiché i sali di alginato che si trovano nelle alghe sono insolubili, è necessario una loro trasformazione in alginato di sodio, che invece è solubile. È stata stabilita una scala relativa di affinità con l’alginato per diversi cationi bivalenti di interesse: Pb2+>Cu2+>Cd2+>Ba2+>Sr2+>Ca2+>Co2+=Ni2+=Zn 2+>Mn2+>Mg2+ Tra tutti i possibili cationi bivalenti, è stato selezionato il Ca2+, sia in funzione dell’affinità, sia tenendo conto della safety. Quando si utilizzano i gel di alginati, uno dei principali problemi è la bassa stabilità chimica. Sostanze dotate di un’alta affinità per questi ultimi (come, per esempio, fosfati o citrati) possono sequestrare ioni calcio e destabilizzare il gel iniziale. Il gel potrà inoltre essere destabilizzato dalla presenza di altri cationi non gelificanti. Per tali motivi la scelta del calcio lattato non appare ovvia ma è piuttosto il frutto di un attento ragionamento di selezione che tiene conto delle proprietà chimico-fisiche del calcio lattato stesso e degli altri componenti presenti nella composizione del granulato (sodio alginato e melatonina). Tra tutti i possibili sali di calcio, la scelta è ricaduta sul calcio lattato per una serie di caratteristiche che rendono il calcio lattato il sale d’elezione per la preparazione del granulato di melatonina: - buona solubilità in acqua; - pH della soluzione al 5% di calcio lattato in acqua: 6-8; - titolo Ca: 13,4% – 14,5%. Gli altri possibili sali di calcio sono stati esclusi o perché insolubili in acqua (es. calcio carbonato) o perché scarsamente solubili (es. calcio citrato) o perché, seppur solubili, una volta sciolti in acqua determinano un valore di pH incompatibile con gli altri due ingredienti presenti nella composizione del granulato (melatonina e sodio alginato). La scelta poteva altresì ricadere su un sale formato dal legame dell’acido lattico con un catione bivalente, altrettanto “safe” come il Ca2+, cioè il Mg2+. Il sale che si forma quando l’acido lattico lega il catione bivalente Mg2+ è il magnesio lattato. Il magnesio lattato risulta molto simile al calcio lattato in termini di caratteristiche chimico-fisiche: - buona solubilità in acqua; - pH della soluzione al 5% di calcio lattato in acqua: 6,5-8,5; - Titolo Mg: 10,0% – 10,5%. Tuttavia, non si ritiene che il magnesio lattato, pur avendo caratteristiche chimico-fisiche simili al calcio lattato, possa essere un valido candidato, equivalente al calcio lattato in termini di funzionalità all’interno del granulato retard, che prevede la presenza di melatonina e del sodio alginato, perché lo ione Mg2+ non possiede proprietà gelificanti, al pari dello ione Ca2+. Per fornire un’evidenza sperimentale, è stato prodotto un granulato in cui il calcio lattato è stato sostituito 1:1 con il magnesio lattato. Si riporta di seguito la composizione testata, il processo di granulazione applicato e l’esito della prova: Ingrediente % Melatonina 10,00 Sodio alginato 45,00 Magnesio lattato 45,00 Si effettua un unico passaggio di granulazione in Letto Fluido Glatt con tutti gli ingredienti e acqua purificata 40%. Fase di rivestimento Caricare nel cestello del letto fluido melatonina, ad esempio circa 10% in peso, sodio alginato, ad esempio 45% in peso, magnesio lattato, ad esempio 45% in peso. Spruzzare l’acqua purificata impostando i seguenti parametri: Temperatura aria in ingresso = 40°C – 45°C Temperatura prodotto = 27°C – 30°C Pressione spruzzo = 1,5 bar Portata liquido = 15 - 20 g/min Flusso aria = Flap pos.15 Terminata la fase di bagnatura con acqua purificata, essiccare impostando i seguenti parametri: Temperatura aria in ingresso = 60°C – 65°C Temperatura prodotto = 50°C – 55°C Flusso aria = Flap pos.15 Controllo LOD = 6,.5 – 7,.5 % Fase di calibrazione Calibrare il granulato attraverso rete da 1,2 mm Il granulato che si ottiene ha le seguenti specifiche: Granulometria: Non più del 10%: ≥ 710 μm 80% tra 125 μm e 710 μm 10 Non più del 10 %: < 125 μm LOD (70°C): 6,.0 % - 8,.0 % Densità: 0,.45 – 0,.65 g/ml Scorrevolezza (100 grammi): ≤ 25 sec. Il granulato ottenuto utilizzando il magnesio lattato ha caratteristiche chimico-fisiche sovrapponibili al granulato ottenuto utilizzando il calcio lattato. Per verificare la proprietà gelificante del granulato contenente magnesio lattato, responsabile della funzionalità del granulato di melatonina, 1 grammo di granulato con calcio lattato e 1 grammo di granulato con magnesio lattato, sono stati versati in 150 ml di HCl 0,1N, in modo da simulare l’ambiente gastrico (Figura 2, Figura 3A e Figura 3B). Nella Figura 2 (a sinistra granulato con magnesio lattato e a destra granulato con calcio lattato) è riportato il: comportamento dei 2 granulati appena versati in HCl 0,1N. Nella Figura 3A e 3B è riportato il granulato con Mg lattato e il granulato con Ca lattato. Le Figure 3A e 3B riportano il o con magnesio lattato e a ti: granulato con Mg lattato a soluzione di HCl 0,1N, si mare aggregati. Il granulato ossi aggregati grumosi e, la one di uno strato gelatinoso intorno al granello di polvere granulare. La gelificazione del granulato e la corretta dissoluzione del granulato nella massa della matrice gommosa, durante il processo produttivo della caramella gommosa, risultano fondamentale per l’ottenimento del rilascio controllato di melatonina non permette caramella gommosa e è la condizione preliminare che permette di ottenere il rilascio modificato della melatonina contenuta nel granulato. Esempio 5 VITAMINA B6 CLORIDRATO PIRID . 2,04 mg 5,47 VALERIANA E.S. TIT 0.8%-1,0% AC. VALERENICI 35,00 mg 93,72 _{Totale 37,35 mg} Tabella 6 Strato normal Nome commerciale mg/unità % Tabella 7 Strato Retard Nome commerciale mg/unità % Granulato Melatonina Retard 10% 7,01 mg 16,68 Eccipienti della matrice gommosa: sciroppo di glucosio, zucchero, acqua, gelatina alimentare, acidificante: acido citrico, aromi, coloranti: E120, E131, E161b Esempio 6 Composizione gommosa multistrato con vitamina C Composizione Strato Retard Nome commerciale mg/unità % granulato acido ascorbico retard 154,64 mg 100,00 le interazioni tra i 2 strati Tabella 10 Eccipienti della matrice gommosa: sciroppo di glucosio, zucchero, acqua, gelatina alimentare, to fluido di un macinato di vitamina , VITAMINA B1 NITRATO ROCOAT 33% OGM FREE 1,24 mg 3,534 VITAMINA B2 ROCOAT 33% RIBOFL. 1,27 mg 3,642 Strato Normal Nome commerciale mg/unità % ZINCO BISGLICINATO ID 6,25 mg 34,04 RAME BISGLICINATO ID 0,94 mg 5,12 FERRO FUMARATO RICOPERTO A RILASCIO 8,98 mg 48,94 CONTROLLATO SODIO SELENITO 45% 0,07 mg 0,36 CROMO CLORURO 5% 0,20 mg 1,09 MANGANESE SOLFATO H2O 1,54 mg 8,38 POTASSIO IODURO 0,05 mg 0,27 SODIO MOLIBDATO 10% ID 0,33 mg 1,81 _{Totale 18,36 mg} Tabella 12 Strato Retard Nome commerciale mg/unità % GRANULATO VITAMINA C 74,23 mg 90,73 VITAMINA A ACETATO 500 1,60 mg 1,96 VITAMINA D3100 CWS 0,60 mg 0,73 V _{ITAMINA E ACETATO 50% TIPO SD} ^{5,38 mg 6,58} BIOTINA (VITAMINA H) 0,00 mg 0,00 T _{otale 81,81 mg} acido citrico, ene preparato La preparazione del ricoperto di ferro fumarato a rilascio controllato prevede la seguente procedura operativa: FERRO FUMARATO: 60% GLICERIL DIBEENATO: 40% In un adatto recipiente versare il GLICERIL DIBEENATO e termostatare a 60-65°C fino a fusione completa del prodotto; Aggiungere ACIDO FOLICO e tenere sotto agitazione per 15 minuti fino a dispersione omogenea; Iniziare il raffreddamento e sotto lenta agitazione arrivare alla temperatura del prodotto di 40-45°C; Versare il prodotto su arelle e fare raffreddare fino a temperatura ambiente ovvero fino a solidificazione; Frantumare manualmente il composto solido ottenuto dopo il completo raffreddamento; Macinare il prodotto con mulino attrezzato con rete 0,5 mm e con sistema refrigerante eseguendo tre passaggi: - Scaricare il prodotto mulinato Esempio 8 Composizione gommosa multistrato Ferro e Vitamina C Strato Fast Nome commerciale mg/unità % LIPOFER N.A. DISPERSIBLE (FE PIROFOSFATO MICRONIZ) 87,5,00 mg 8170,50 MALTODESTRINE IT19 (GLUCIDEX) USP 12,50 mg 12,50 i tra i 2 strati che contengono Fe e Vitamina C. Strato Retard Nome commerciale mg/unità % granulato acido ascorbico retard 154,64 mg 100,00 Totale _{154,64 mg} Tabella 15 cante: acido citrico, Composzone gommosa mutstrato agneso Strato Fast Nome commerciale mg/unità % ^{MAGNESIO OSSIDO CD} _{82,90 mg 82,90} MALTODESTRINE IT19 (GLUCIDEX) USP 17,10 mg 17,10 T _{otale 100,00 mg} Tabella 16 Strato Normal: cuscinetto” senza magnesio (in questa formulazione serve per ridurre le interazioni tra i 2 strati che contengono il magnesio). Strato Retard mg/unità % 1 _{57,83 mg 100,00 Totale 157,83 mg} sciroppo di glucosio, zucchero, acqua, gelatina alimentare, loranti: E120, E131, E161b Test rilascio Composizione gommosa vitamina C (esempio 6) La composizione ottenuta secondo l’esempio 6 viene tagliata in pezzi di circa 2-3 mm e immersa in 900 mL 0,1N HCl , e viene tenuta a 37°C, 100 rpm. Il contenuta di vitamina C viene analizzato nel tempo fino a 2 ore dando i seguenti risultati. Tempo Vit C (%) 10 min 41% 20 min 83% 40 min 92% 60 min 92% 120 min 120% Tabella 18 Esempio 11 Test rilascio melatonina con diverse matrici. È stata preparata una composizione secondo l’esempio 5. La stessa composizione è stata ripetuta con la sola differenza di aver aggiunto 5% di amido di piselli modificato. I tempi di dissoluzione misurati con Test di dissoluzione secondo USP (500 mL 0,1 N HCl, 37°C, 100 rpm).